Határok a Gyógyszer

Bevezető

a téli időszakban néha bőrgyógyász kap tünetmentes betegek, nem specifikus elváltozások más, mint, talán egy post-gyulladásos elszíneződés, de egy égető szüksége van a segítségedre. Az év első intenzív napsugárzása után elkezdik elmondani a bőrükön megjelenő papulák vagy hólyagok történetét., A sérülésekkel együtt szörnyű viszketés kezdődik és növekszik a betegség terjedésével, a következő napsugárzás után, amelyet néha egyfajta égő érzés súlyosbít. Ennek ellenére ezek az emberek modell nap keresők, és továbbra is élvezik a napsütést egész nyáron, várva, hogy a papulák fokozatosan elhalványuljanak és eltűnjenek. A fő kérdések a következők: Hogyan tudom megakadályozni ezt? Miért kapok ezt a problémát az ” 5 ” évek óta, de még soha nem volt ilyen?,

valószínűleg polimorf fénykitöréssel (PLE) foglalkozunk, és pácienseink kérésére az orvosi kutatások elsősorban a megelőzési stratégiákra összpontosítottak, amelyek manapság meglehetősen kielégítőek. A másik oldalon, a második, és természetesen kevésbé feltárt kérdés továbbra sem tisztázott, kivéve, ha több darabot adtak hozzá ehhez a meglehetősen bonyolult puzzle-hez. A rövid áttekintés célja a PLE lehetséges mechanizmusainak legfrissebb előrehaladásának folytatása, valamint a megelőzés vagy a kezelés leggyakrabban használt protokolljai.

polimorf Fénykitörés patofiziológiája: Mi újság?,

KÉR a leggyakoribb fényérzékeny zavar jellemzi időszakos kitörés nem hegesedés nyílásaiból erythemás papulák, hólyagok vagy plakkok (1. Ábra), hogy dolgozzon órán belül ultraibolya sugárzás (UVR) expozíció a beteg bőrre. A betegség a genetikai érzékenységtől, valamint a környezeti komponenstől, például az expozíció típusától függ. Úgy tűnik, hogy a PLE családokban halmozódik fel: becslések szerint a PLE prevalenciája 21, illetve 18% volt monozigotikus, illetve dizygotikus ikrekben (1)., Ezenkívül az első fokú rokonoknál a PLE pozitív családi anamnézise az érintett iker Párok 12% – ában volt jelen az érintetlen iker Párok 4% – ánál (p < 0.0001). A probandwise konkordancia monozygota jobb volt, mint a dizygotic iker pár (0.72 vs 0.30-kal), amelyek igazolják, erős genetikai hatás (1). A PLE patogenezisében potenciális érdeklődésre számot tartó géneket általában nem várt eredményekkel vizsgálták., A szegregáció elemzésével becslések szerint az Egyesült Királyság lakosságának 72% – A hordoz alacsony penetrációs PLE érzékenységi allélt (2).

az apoptózis kudarca: a lehetséges Foto-indukált Neo antigének

egy nemrégiben genomra kiterjedő expressziós elemzésben csak 16 gén különbözött egymástól a PLE és az egészséges kontrollok között az UV-besugárzás után a kontroll tekintetében (3)., E gének közül 14 alacsonyabb expressziót mutatott a PLE-ben szenvedő betegeknél, míg kettő túlzott expressziót eredményezett. A PLE-ben alacsonyabb expresszióval rendelkező 14 gén közül a következők tartoznak: KOMPLEMENT 1s alegység (C1s), scavenger receptor B1 (SCARB1) fibronektin (FN1), immunglobulin szupercsalád tagja 3 (IGSF3), kaszpáz-1 (CASP1) és paraoxonáz 2 (PON2), az apoptotikus sejt clearance-hez kapcsolódó összes gén. Feltételezték, hogy az apoptotikus sejt clearance során a fehérjemódosítás potenciális autoantigén képződéshez vezethet (4)., Ezután az ehhez a folyamathoz kapcsolódó gének PLE-ben szenvedő betegeinek csökkent expressziója egy lehetséges autoantigénforrást, valamint egy kritikus fázist jelenthet a betegséget elősegítő autoimmun folyamat megindításában (3). E megállapítások szerint Kuhn et al. megmutatta felhalmozási apoptotic sejtek KÉR betegek besugárzott vagy 1,5 Minimális Erythema Dózis (MED) az UVB, vagy 60-100 J/cm2 UVA1, a kontroll csoporthoz képest (5).,

Védettség: Tolerancia Hiba

Auto-antigének származó hatékony clearance apoptotic sejtek, valószínűleg veszik fel a dendritic cells (DCs), majd ismertette, hogy a naiv T-sejtek (citotoxikus pedig segítő), ezt követően átalakult auto-reaktív T sejtek (6, 7). Az apoptózis ezen részleges kudarca az UV-expozíció utáni elégtelen immunszuppresszióval együtt hozzájárul az antigén felismeréséhez és megjelenítéséhez, ami a PLE-re jellemző klinikai megnyilvánuláshoz vezet (8)., Valójában a normál UVR-indukált immunszuppresszió kudarcát a PLE fő immunológiai rendellenességeként bizonyították, amelyet kezdetben a Langerhans-sejtek (LCs) állandósága magyarázott az epidermiszben. Ez az immunrendszer túlzott aktiválása, amely a funkcionális UV-indukált tolerancia felé menekül, valószínűleg felelős a PLE-ben szenvedő betegek csökkent bőrrák prevalenciájáért (9). Másrészt ugyanaz a mechanizmus bűnös az allergiás kontakt dermatitisz (ACD) elnyomásának kudarcáért, az UVR expozíció után (10).,

gyulladásos út: késleltetett típusú túlérzékenységi reakció

a PLE-ben részt vevő immunológiai mechanizmusok, a veleszületett és adaptív immunrendszer mediátoraival, szövettani vagy biokémiai szempontból nagyon hasonlóak az ACD-hez. Valójában a hetvenes évek elején az Epstein először késleltetett típusú túlérzékenységi reakcióként (DTHR) jelezte a PLE-t a meghatározatlan UVR-indukált bőr antigénre (11). A közelmúltban ennek a koncepciónak a megerősítése érdekében az ACD-ben részt vevő gyulladásos mediátorok egy részét a PLE-ben is kimutatták., Például az IL-1 családot (12, 13), a citokinek növekvő csoportját, amely számos szerepet játszik az immunszabályozásban és a gyulladásban (14), szintén részt vesz az ACD patogenezisében (12, 15), a PLE-ben is felfedezték (16). Az IL-36α és az IL-36γ, az IL-1 család pro-gyulladásos tagjait PLE-ben növelték a kontrollok tekintetében, mint az ACD minták esetében, de az IL-36γ sokkal nagyobb volt a PLE-ben, mint az ACD-ben (16). Az IL-36R és IL-1R/AcP (IL-1RL2), IL-36α, IL-36β és IL-36γ közös receptoron keresztül ható NF-kB és MAPKs aktiválódik, elősegítve a gyulladásos reakciókat., A PLE-ben szenvedő betegek bőr-és perifériás vérében az IL-36S növekedése a helyi és szisztémás immunválasz aktiválódását jelzi, amint azt több gyulladásos bőrbetegség (15, 17, 18) is kimutatta. Valószínűleg az IL-36S és az UVR expozíció közötti kapcsolatot a toll like receptor (TLR)-3 aktiváció parakrin pro-gyulladásos jele képviseli, az RNS nekrotikus keratinociták általi felszabadulása miatt (19). Valójában az apoptotikus clearance meghibásodása a PLE-ben, rengeteg celluláris törmelékkel, felelős lehet ennek a “riasztási jelnek az erősítéséért.,”

ezenkívül az IL-36-ok hozzájárulhatnak a veleszületett immunjel és az ebből következő gyulladásos kaszkád erősítéséhez, elősegítve az antimikrobiális peptideket (erősítők) (20).

Gyulladásos Útvonal: Erősítő, valamint Microbiome

nagyrészt vizsgált több bőr gyulladásos folyamatok, ezek a közvetítők, a neve, mint defensins (α, illetve β), cathelicidin (LL37), ribonuclease 7 (RNase7), valamint psoriasin (S100A7), a fény, az egyensúly által kiváltott UVR a hámsejtek, valamint a bőr microbiome is vizsgálták a KÉR (21, 22). Patra et al., megállapították, hogy a psoriasin, az rnase7, a HBD-2 és az LL-37 expressziója emelkedett a PLE lesional bőrben, míg a HBD-3 csökkent. Figyelembe véve a bőrfelületet, mint “többnemzetiségű világot”, anélkül, hogy elfelejtenénk a keratinociták döntő szerepét, nem zárhatjuk ki, hogy az erősítők felszabadulását az UV-kölcsönhatás után a mikrobiómkomponensek módosításával lehet meghatározni (23). Valójában a mikrobióma a PLE-ben szenvedő betegeknél kialakult, még nem észlelt UVR-indukált antigének közvetlen vagy közvetett forrását jelentheti, ami keratinocita károsodáshoz vezet., Ennek következtében az UVB, IFNy, TNF-α, IL-6 által indukált LL-37 a PLE (23) potenciális közvetett meghajtóját jelentheti. Aggregátumokat képezhet önálló nukleinsavakkal, amelyek képesek aktiválni a PDC-ket: a psoriasisban a fő autoantigént (24) ismerik el. Annak ellenére, hogy a PLE-ben szenvedő betegeknél PDC-k teljes hiányát jelentették (25), autoimmun miliő létezik, és az LL-37 döntő szerepet játszhat, más gyulladásos utakat indukálva. Az S1 ábrán (Kiegészítő anyag) a fenti fogalmakat egy rajzfilmben ábrázolják.

polimorf Fénykitörés terápiája: Mi újság?,

a PLE-kezelés első vonala a napelkerülés, a fényvédő szerek és a lokális kortikoszteroidok (26). Minden beteg esetében a megelőző kezelés alapvető fontosságú a napsütéses időben, az intenzív UV-sugárzás elkerülése és a védőruházat használata, valamint a fényvédő alkalmazása révén, különösen az év első expozíciója során. Az UVB (SPF) magas napvédő faktorral rendelkező új generációs széles spektrumú fényvédőkről, valamint a hosszabb hullámhosszú UVA védelemről számoltak be, hogy a PLE-betegek legfeljebb 90% – ánál (27, 28) teljes vagy részleges védelmet nyújtanak., Az orális antioxidánsok és a nikotinamid alkalmazása további érvényes megelőző intézkedést jelenthet ezeknél a betegeknél. A nikotinamid jótékony hatásait egy 42 betegen végzett, nem kontrollált vizsgálatban vizsgálták, ahol 60% – uk számolt be a tünetek teljes megszüntetéséről, amikor napi 2-3 g nikotinamidot vett be napozás előtt (29). Ezenkívül kimutatták, hogy a trópusi páfrány Polipodiumleucotomos [PL) kivonata mind erős antioxidáns, mind immunmoduláló hatást fejt ki., A napi 480 mg-os adag alkalmazása a napozás előtt jelentősen csökkentette a bőrreakciókat és a szubjektív tüneteket (30, 31). A helyi kortikoszteroid tekintetében, még akkor is, ha nem végeztek vizsgálatokat a PLE-ben való hatékonyságuk meghatározására, széles körben alkalmazzák a viszketés csökkentésére (26). A PLE-kezelés második sora szisztémás kortikoszteroidokat és Foto(kemo)terápiát tartalmaz (26). Egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban (32) A szerzők 25 mg prednizolon napi alkalmazását javasolták 4-5 napig a kitörés kezdetén., Bár figyelembe kell venni a prednizolon ismételt tanfolyamainak lehetséges hosszú távú mellékhatásait, tanácsos lehet olyan betegek számára, akik alkalmi PLE-támadásokban szenvednek, ellenjavallatok hiányában. Enyhébb esetekben a PLE, önkondicionáló program diplomás napfénynek való kitettség tavasszal elegendő lehet (33). Míg súlyosabb esetekben az orvosilag felügyelt kondicionáló / deszenzitizáló kezelés megfelelőbb lehet., A psoralen és UVA terápia (PUVA), a keskeny sávú (NB)-UVB vagy a szélessávú (BB)-UVB fototerápia, amelyet általában kora tavasszal adnak be, hatékony lehet, valamint profilaktikus kezelés (26). A kezelési protokoll általában 5-6 hét alatt egy fototerápiából/fotokémoterápiából áll. A kezdő dózisok a minimális erythemalis dózistól (med) vagy a minimális fototoxikus dózistól (MPD) függenek, és gyakran a mért küszöbértékek 50-70% – a növekményes emelkedéssel történik., A deszenzitizáló terápiával szerzett előny fenntartása érdekében a nyár folyamán rendszeres napozás javasolt, különben a keményedés 4-6 héten belül elveszhet. A PLE-kezelés során az NB-UVB-t előnyben kell részesíteni a PUVA-val szemben (a D ajánlás erőssége; a bizonyítékok szintje 4), mivel a fotokarcinogenezis kockázata alacsonyabb, nincs hányinger vagy egyéb mellékhatás a MOP lenyelésével kapcsolatban, és nincs szükség a kezelés utáni szemvédelemre. A PUVA-t azonban más szisztémás kezelések előtt meg kell fontolni, ha az NB-UVB nem sikerült, vagy korábban kiváltotta a kitörést., Az alábbiakban leírtak szerint a hatásosságot több fototerápiás kezelés (BB-UVB, NB-UVB és PUVA) esetében igazolták, és a kiütéses provokáció, erythema és viszketés idején a mellékhatások gyakoribbak voltak az UVB-vel, mint a PUVA-val (34). Amint azt a szakirodalomban összefoglaltuk, a PUVA hatékonysága 65-100% – os fotoprotekciós arányt eredményez (34)., Több összehasonlító vizsgálatot is végeztek, de a PUVA és az NB-UVB és placebo tabletták között végzett egyetlen randomizált, kontrollos vizsgálatból, hetente háromszor, 5 héten keresztül, nem alakult ki szignifikáns hatásbeli különbség, figyelembe véve a PLE vagy a kültéri aktivitás korlátozásának előfordulását (35). A 10 éves visszamenőleges felülvizsgálat, jelentette Man et al. (36) 170, közepesen súlyos vagy súlyos PLE-ben szenvedő beteg kapott PUVA-t és/vagy UVB-fototerápiát. A következő évben 8 beteg kapott PUVA-t, 128 NB-UVB-t, 5 BB-UVB-t és 29 beteget, akik nem reagáltak kielégítően az NB-UVB-re, PUVA-t., A PLE-epizódok súlyosságáról és gyakoriságáról az őszi vagy a következő tavaszi nyomon követési látogatásokon önértékelést végeztek. A PUVA-val kezelt betegek 88% – ánál és az UVB-t kapó betegek 89% – ánál jelentettek jó vagy mérsékelt javulást. Mind a PUVA-val, mind az NB-UVB-vel kezelt betegek közül a többség a PUVA-t részesítette előnyben. A másik 14-éves retrospektív tanulmány 79 kezelt betegek fényterápia (37), a hatékonyság mérése során a következő nyáron a kifejezés photoprotection teljes/részleges remisszió, 65% volt a PUVA, 82% – os BB-UVB, illetve 83% – os UVA egyedül., Ebben az esetben a PUVA-kezelést súlyosabb PLE-formákra fenntartották.

azok a mechanizmusok, amelyekkel a fototerápia fotoprotekciót indukál, nem teljesen ismertek.

az elmúlt években azonban számos előrelépést hajtottak végre. A fototerápia melaninizációjára és epidermális megvastagodására gyakorolt jól ismert hatások mellett az UV-indukált immunmoduláló és gyulladáscsökkentő tulajdonságok széles skálájáról is beszámolnak (38)., Mind az UVB illetve UVA moduláló adhéziós molekula kifejezést, majd rábírja oldható közvetítők, például egy-melanocita stimuláló hormon, az IL-10 (ami elnyomja a termelés az interferon-γ), valamint a prosztaglandin-E2, hogy fejtsétek ki gyulladáscsökkentő intézkedések, megakadályozza a T sejtek aktiválása, valamint az apoptózis a bőrt infiltráló T sejtek (34). Ezenkívül kimutatták, hogy a PLE-ben szenvedő betegeknél a profilaktikus UV fotohardening visszaállítja az UV-indukált LC migrációt az epidermiszről a bőrelszívó nyirokcsomókra: az UV-immunszuppresszió egyik legfontosabb sejtes eseménye (39)., Az LC által kiváltott toleranciát az immunszuppresszív citokin, például az IL-10 felszabadulása, valamint a szabályozó T-sejtek (Tregs) érésével és indukciójával (40) történő interferencia közvetíti. Ráadásul a közelmúltban érdekes összefüggésről számoltak be az LC, a Tregek és a D3-vitamin között. Valójában bebizonyosodott, hogy egy rövid távú, 1 hetes helyi előkezelés az 1,25-dihidroxivitamin d analóggal, kalcipotriollal, csökkentette a PLE tüneteit a későbbi kísérleti fotoprovokáció után (41)., Ezenkívül egy Murin-vizsgálatban 1,25-dihidroxivitamin D hasonló immunszuppresszív hatásokat mutatott, mint az UV (42). Egy másik érdekes zebrát is kiemeltek az LCs és a hízósejtek között. Az atópiában elismert szerepük mellett a dermális hízósejtek felelősek a bőr UVB által kiváltott gyulladás elleni védelméért is, elősegítve az UV immunszuppressziót (40). Humán vizsgálatok kimutatták, hogy az akut és krónikus UVR-expozíció után a dermális hízósejtek száma növekszik az IL-10 felszabadulásával együtt., Összességében ezek az adatok arra utalnak, hogy a hízósejtek potenciális szerepet játszanak a PLE-ben és a fotohardening mechanizmusában. Ennek megfelelően Wolf et al. először számoltak be arról, hogy a fotohardening jelentősen növeli a hízósejtek sűrűségét a PLE betegek papilláris dermisében (40). Összefoglalva, a fotohardening a PLE-ben működik a normál UV immunszuppresszív út helyreállításával, több sejttípus bevonásával. A PLE harmadik vonalbeli kezelése magában foglalja a szisztémás immunszuppresszív gyógyszerek, például azatioprin és ciklosporin alkalmazását., A szakirodalomban azonban csak a sikeresen kezelt betegek szórványos eseteiről számoltak be (43, 44). Ezenkívül hidroxiklorokint, omega-3 zsírsavakat és béta-karotint javasoltak kezelésként, de további kettős-vak, randomizált, kontrollált vizsgálatokra van szükség a klinikai hatékonyságuk értékeléséhez.

következtetések

mivel a PLE magas prevalenciája és növekvő előfordulási gyakorisága kellemetlen érzésekhez és életmódbeli korlátozásokhoz kapcsolódik, a jövőbeli vizsgálatokra új terápiás és/vagy megelőző stratégiák megtalálásához van szükség., A megfelelő PLE-kezelés kiválasztása megköveteli a betegség egyéni klinikai lefolyásának jó ismeretét, valamint a fototest elvégzésének lehetőségét. Kiemeltek néhány új szempontot a gyulladásos folyamat lehetséges aktiválásában és előmozdításában.,

a jelenlegi ismeretek szerint az immuntolerancia helyreállításával kapcsolatos néhány kulcsfontosságú sejtszabályozás azonosítása ellenére nehéz határozott következtetéseket levonni a PLE különböző lehetséges kezeléseinek hatékonyságáról, a megfelelő vizsgálatok hiánya és az eredménymérések értékelésének nehézsége miatt. A PLE súlyosságának értékelésére szolgáló klinikai pontszám (PLESI) (45) továbbra is olyan eszköz, amelyet alig használnak, és főként kutatási célokra korlátozódnak., A rendellenesség mögöttes patogenetikai mechanizmusainak mélyebb vizsgálata lehetővé teszi a célzottabb kezelési megközelítést.

szerzői hozzájárulások

SL vetítette a kéziratot, kiválasztotta a papír anyagát, megírta az eredeti tervezetet, és kijavította a kézirat következő tervezeteit. AR részt vett a kézirat írásában, új tartalmi és stíluselméleteket támogatva.,

összeférhetetlenségi nyilatkozat

a szerzők kijelentik, hogy a kutatást olyan kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolatok hiányában végezték, amelyek potenciális összeférhetetlenségnek tekinthetők.

Kiegészítő anyag

S1 ábra. A veleszületett és az adaptív immunrendszer kölcsönhatása az epidermisz apoptózis-elégtelenségének összefüggésében. (Zöld szimbólum) Psoriasin: bőséges expresszió a PLE bőr spinózus és szemcsés rétegeiben. (Kék jel) RNase7: főként a stratum granulosum és a stratum corneum PLE léziók keratinocitáiban kifejezve., (Sárga jel) az LL-37 mélyen kifejeződött az erekben és a mirigyekben a PLE-ben. Apoptotikus keratinociták nem hatékony clearance-szel.,hic light eruption; ACD, Allergic contact dermatitis; DTHR, Delayed type hypersensitivity reaction; UVR, Ultraviolet radiation; C1s, Complement 1s subunit; SCARB1, Scavenger receptor B1; FN1, Fibronectin; IGSF3, Immunoglobulin superfamily member 3; CASP1, Caspase-1; PON2, Paraoxonase 2; MED, Minimal Erythema Dose; DCs, Dendritic cells; LCs, Langerhans cells; TLR, Toll like receptor; AMPs, Antimicrobial peptides; SPF, Sun protection factor; PUVA, Psoralen and UVA therapy; NB-UVB, Narrowband; BB-UVB, Broadband UVB; MPD, Minimum phototoxic dose; Tregs, Regulatory T cells; PL, Polypodiumleucotomos.,