absztrakt
a felnőttkori Still-kór (AOSD) elsősorban fiatal egyéneket érintő szisztémás gyulladásos rendellenesség. A diagnózis elsősorban klinikai jellegű, ezért számos utánzó betegség kizárására van szükség. Tekintettel a mögöttes patogenetikai mechanizmusokra vonatkozó szilárd adatok hiányára,az AOSD kezelése évek óta nagyrészt empirikus., Újabb eredmények kimutatták, meghatározó szerepet játszanak, több tartalma citokinek pl. tumor nekrózis faktor-α (TNF-α), interleukin-1 (IL-1), az interleukin-6 (IL-6), az interleukin-8 (IL-8), majd az interleukin-18 (IL-18) a betegség patogenezisében, ad okot, hogy a fejlődés új, célzott terápiák célzó optimális járványvédelmi.
1. Bevezetés
a felnőttkori Still-kór (AOSD) egy ritka, ismeretlen etiológiájú gyulladásos betegség, amely általában a fiatal felnőtteket érinti., Általában a törzsön és a végtagokon megjelenő magas tüskés láz, ízületi gyulladás és evaneszcens, nempruritikus, makula-és lazacszínű kiütés jellemzi. Organomegalia, lymphadenopathia, serositis és aszeptikus meningitis is előfordulhat. Fontos laboratóriumi eredmények közé tartozik a leukocytosis, a neutrofilek túlsúlya, a rheumatoid faktor (RF) negatív vizsgálata, valamint az antinukleáris antitestek (ANA), valamint a magas szérum ferritinszint és az alacsony szérum glikozilált ferritinszint .,
a betegség súlyos szövődményei közé tartozik a pericarditis, az endocarditis, a haemolyticus anaemia és a makrofág aktivációs szindróma (mas). Ez utóbbit thrombocytopenia, jelentősen emelkedett ferritinszint, hypofibrinogenaemia, emelkedett aszpartát amino-transzferáz (AST) jellemzi. Az AOSD diagnózis biztonságosan megállapítható, miután a fontos mimikerek, beleértve a fertőzéseket, malignitásokat és autoimmun betegségeket is kizártak., Kezelés a betegek AOSD magában foglalja a nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (Nsaid-ok), kortikoszteroidok, illetve a betegség-modifying antirheumatic gyógyszerek (Dmard), míg a jobb megértése betegség egyik leggyakrabban engedélyezett az azonosító a biológiai anyagok, mint fontos a célzott terápiák .
a legújabb tanulmányok értékes információkat adtak az AOSD alapjául szolgáló patogenetikai mechanizmusokkal kapcsolatban. Emellett a pontos patogenezis nagyrészt megfoghatatlan, a genetikai, környezeti és immunológiai közreműködők is érintettek., A jelen dolgozat célja az volt, hogy összefoglaljuk a Kórélettan és a lehetséges terápiás stratégiák terén az AOSD kialakításában elért eredményeket.
2. Módszerek
Medline adatbázis-keresést végeztünk a Pubmed felület segítségével. A 2010-es és 2011-es ACR és EULAR meetingek AOSD és abstract adatbázisához kapcsolódó fejezetekkel ellátott reumatológiai tankönyveket is használtunk. Kerestük a “Felnőttkori still-betegség biológiai anyagok” “AOSD vagy Még a betegség egyik leggyakrabban,” “AOSD vagy Még a betegség terápia,” “Még a betegség vagy AOSD kezelés” “Még a betegség vagy AOSD, valamint inflammasome.,”
3. Etiopatogenezis
3.1. Genetika
Több kis esettanulmány korábban az AOSD-ben szenvedő betegeknél különálló HLA allélokkal társulást jelentett, gyakran ellentmondásos eredményekkel. Egy 25 AOSD-s beteg bevonásával végzett korai kis vizsgálatban a HLA-Bw35-öt kedvező prognózist biztosító betegségérzékenységgel társították . Wouters et al. bejelentett fokozott gyakorisága a HLA-DR4 allél 29 betegek AOSD, mint a normál ellenőrzés, a jelenléte, a HLA-DRw6 kapcsolódik root közös részvétel ., Egy későbbi vizsgálatban a HLA-B17, B18, B35 és DR2-vel való erős betegség társulását dokumentálták . Japán populációkban az AOSD és a HLA-DRB1*1501 (DR2), a DRB1*1201 (DR5) és a DQB1*0602 (DQ1) krónikus ízületi formája közötti összefüggésről számoltak be korábban, míg a HLA – és DQB1*0602 (DQ1) a betegség szisztémás formájával is összefüggésbe hozható . Egy koreai jelentés adatai alátámasztották a HLA-DRB1*12 és a DRB1*15 és az AOSD közötti kapcsolatot, míg a HLA-DRB1*04 védőnek tűnt., Másrészt a HLA-DRB1*14 allél gyakrabban volt jelen az AOSD monociklusos szisztémás típusában szenvedő betegeknél .
3.2. Fertőzések
az AOSD-ben és a fertőzésekben megfigyelt közös klinikai és laboratóriumi eredmények erősen utalnak a fertőző ágensek feltételezett szerepére a betegség patogenezisében. Számos anekdotikus jelentés eddig azt jelzi, hogy a betegség kezdete előtt a bakteriális és a vírusos kiváltó tényezők között időbeli kapcsolat áll fenn., Számos vírus, például a rubeola, az Echovírus 7, a mumpsz, a citomegalovírus (CMV) és mások, valamint a bakteriális kórokozók, köztük a Yersinia enterocolitica, a Chlamydophila pneumoniae, a Brucella abortus és a Borrelia burgdorferi, eddig szerepet játszottak a betegség patogenezisében . Azonban, a mai napig hiányzik a pontos szerepükre vonatkozó határozott nyom.
4. Patofiziológia
4.1. Celluláris populációk
4.1.1. Veleszületett immunitás
az AOSD egyik jellemzője a neutrofil és makrofág aktiváció, amely valószínűleg a proinflammatorikus interleukin-18 (IL-18) jelző hatása alatt áll., Neutrophil (PMN) CD64 aktív AOSD-ben szenvedő betegeknél a neutrofil aktiváció markerét a közelmúltban észlelték . A calprotectin nevű kalciumkötő fehérje, amelyet aktivált neutrofilek és makrofágok választanak ki, valamint a makrofág migrációt gátló faktor (MIF), hasznos markerei a betegség aktivitásának és súlyosságának . Az intercelluláris adhéziós molekula-1 (ICAM-1), amelyet az IL-18 szabályoz, potenciális klinikai markerként is javasolt, mivel expressziója jellemzően a betegség aktivitásának szintjét tükrözi ., Továbbá úgy tűnik, hogy a makrofágok aktiválódását és differenciálódását a makrofág-kolónia stimuláló faktor (m-CSF), egy olyan citokin irányítja, amely jelentősen megemelkedett az akut betegségben szenvedő AOSD-s betegeknél .
4.1.2. Az adaptív Immunitás
a szerepe A CD4+ T helper (Th) sejtek a patogenezisében AOSD közelmúltban értékelte, a Th1 részhalmaza uralkodó, mint a Th2 CD4+ sejtek lenni, társult betegség tevékenység., Ennek megfelelően az interferon-gamma (IFN-γ) mRNS expresszió szignifikánsan magasabb volt, mint az interleukin-4 (IL-4) expressziója a bőr-és szinoviális szöveti biopsziákban .
a Th17 vonal szerepe az AOSD patogenezisében is megjelenik, amint azt a perifériás Th17 sejtek számának növekedése bizonyítja 24, kezeletlen és aktív AOSD-ben szenvedő betegben az egészséges kontrollokhoz képest . A Th17 sejtek a T-helper sejtek egy részhalmaza, amelyet az interleukin-17 (IL-17) termelésének képességéről neveztek el., A sejtek ezen alcsoportja a naiv CD4 + T-sejtek differenciálásából származik, a β (TGFß), az interleukin-1β (IL-1β) és az interleukin-6 (IL-6) transzformáló növekedési faktor hatására . Érdekes módon a γδ-pozitív (TCRγδ+) T-sejtek, főként a Vy9/Vδ2 alcsoport fokozott szintje korábban aktív betegséggel társult, és korrelált a gyulladásos markerekkel . Mivel a közelmúltban elismerték, hogy a ty/δ sejtek szintén fontos forrása az IL-17 termelésnek, ezeknek a sejteknek az AOSD patogenezisében betöltött szerepe további figyelmet igényel .,
További T-sejt populációk aktívan részt vesz AOSD patogenezisében tartalmazza a CD4+ CD25 (magas) T szabályozó (Treg) sejtek találták, hogy az alacsony ezekben a betegekben, mint az egészséges kontrollok, illetve fordítottan társult betegség tevékenység. Ezenkívül a CD4+ CD25 (magas) Treg sejtek magasabb szintje kedvezőbb prognózissal társult, mivel az AOSD enyhe formája, a monociklusos betegségben szenvedő betegek általában magasabb koncentrációban vannak a keringő CD4+ CD25 (magas) Treg sejtekben, mint a policiklusos vagy krónikus ízületi formában .
4.2., Citokinek / kemokinek
az AOSD patogenezisében eddig számos citokint és kemokint alkalmaztak. Hangsúlyozni kell azonban, hogy a legújabb eredmények szerint a citokinprofil nem bizonyult hasznosnak az AOSD-ben szenvedő betegek megkülönböztetésében a szepszisben szenvedőktől, korlátozva azok lehetséges alkalmazását a klinikai gyakorlatban .
4.3., Cytokines (Table 1)
|
|||||||||||||
4.3.1. Tumor nekrózis faktor-α (TNF-α)
emelkedett TNF-α szintet észleltek az AOSD-s betegek szérumaiban és szöveteiben, összehasonlítva a betegség aktivitásától független egészséges kontrollokkal. Másrészről, az oldható tumor nekrózis faktor-receptor-2 (sTNF-R2) szérumszintje korrelált a szérum CRP szinttel, ami azt jelenti, hogy lehetséges a betegség aktivitási markerként való alkalmazása .
4.3.2., Úgy tűnik, hogy az Interleukin 1 (IL-1)
IL-1 szerepet játszik az AOSD patogenezisében, mivel ezekben a betegekben a szérum koncentrációja emelkedett az egészséges kontrollokhoz képest. További bizonyíték az IL-1 hozzájárulására az AOSD patofiziológiában a Pascual et al úttörő munkájából származott. beszámolva arról, hogy a juvenilis idiopátiás arthritis (SJIA) szisztémás formájával rendelkező betegek szérumával inkubált perifériás vér mononukleáris sejtjei (pbmc-k) a veleszületett immunitási gének fokozott expressziójához és nagy mennyiségű IL-1β felszabadulásához vezettek ., Az IL-1β és IL-1 receptor (IL-1R) gének polimorfizmusai azonban nem társultak az AOSD érzékenységhez, legalábbis egy koreai populációban . A legújabb eredmények arra utalnak, aktiválása a fehérje komplex nukleotid-kötő oligomerizáció-domain – (NOD -), mint a receptor család, Pirin domén, amely 3 (NLRP3) gyúlékony, mint egy fontos forrása az IL-1β; ez az aktiválás is előfordulhat felismerésével kórokozó-kapcsolódó molekuláris minták (PAMPs) és a veszélyhez kapcsolódó molekuláris minták (gátak)., Bár úgy tűnik, hogy legalább az SJIA egy részhalmazában—az AOSD gyermekgyógyászati megfelelőjében—hozzájárul az IL-1 blokádhoz, további vizsgálatokra van szükség annak pontos szerepének teljes körű feltárásához az AOSD patogenezisében . Együttesen ezek a megfigyelések arra utalnak, hogy a fogékonyság, hogy SJIA, valamint AOSD lehet által biztosított kölcsönhatás a külső kórokozók-kiváltó inflammasome a genetikailag meghatározott inflammasome érzékenységet eredményez, dysregulation az IL-1β termelés . További vizsgálatokra van szükség ezeknek a folyamatoknak a felvázolásához.
4.3.3., Oldható Interleukin-2 Receptor (sIL-2R)
fokozott sIL-2r szint, a T-sejt aktiváció markere, szintén jelentettek két különálló, AOSD-s betegeken végzett vizsgálatban, amelyek a betegség aktivitásának potenciális markereként szolgáltak .
4.3.4. Az Interleukin-6 (IL-6)
IL-6 szint az AOSD-ben szenvedő betegeknél magasabb volt, mint egészséges társaiknál a betegség aktivitásával, lázas tüskékkel és CRP-szinttel összefüggésben. Érdekes, hogy a jellegzetes lazacszínű kiütéssel rendelkező egyének bőrelváltozásos biopsziái fokozott IL-6 szintet mutattak ki ., Ezenkívül az IL-6 hozzájárulhat a ferritin szintjének emelkedéséhez, mivel serkenti termelését a CRP-vel és más akut fázisú fehérjékkel együtt a májban . Végül, az IL-6 magas szintjének hosszan tartó expozíciója súlyos növekedési károsodással járhat, különösen SJIA-ban szenvedő betegeknél .
4.3.5. Interleukin-8 (IL-8)
IL-8, a tartalma citokin, amely mozgósítja, aktiválja, illetve degranulates neutrofil granulociták, a gyulladás helyén a már is találtam fel AOSD betegekben, mint az egészséges kontrollok, függetlenül a tevékenység állapot ., Tekintettel arra, hogy az IL-8 szérum emelkedett szintje jellemzően az AOSD krónikus ízületi formáját jellemzi, markerként használhatók az ízületi panaszok tartósságának előrejelzésére .
4.3.6. Az Interleukin-17 (IL-17)
amint azt korábban említettük , és az egyéb autoimmun betegségekre vonatkozó korábbi megfigyelésekkel összhangban a Th17 sejtekből származó IL-17-α proinflammatorikus citokin szérum magasabb volt az AOSD-ben szenvedő betegeknél, és korrelált a Th17-keringő sejtekkel., Az a tény, hogy a Th17-sejtek és az IL-17-szintek egyaránt csökkentek a terápia alkalmazásakor, a Th17 célzott terápiák potenciális terápiás szerepét jelenti e betegségek kezelésében .
4.3.7. Interleukin-18 (IL-18)
IL-18-α tagja az IL-1 család, ami indukálja a Th1 citokin termelés-, kimutatták, hogy magasabb a szérum ízületi szövetek, illetve a nyirokcsomók betegek AOSD, mint az egészséges egyének, z, mint egy marker, a betegség súlyossága, a lehetséges válasz, hogy a kortikoszteroidok, valamint AOSD összefüggő hepatitis ., Ez utóbbit bizonyítja az IL-18 szérumszintnek az aktív májbetegséggel való bizonyított összefüggése. Helyileg, nem pedig szisztematikusan előállított IL-18 máj aktivált makrofágok (CD68+) úgy tűnik, hogy hozzájárulnak ehhez a szövődményhez . Az IL-18 és a szérum ferritin, a C-reaktív protein (CRP) és a neutrofilszám összefüggéseit is kimutatták . Az IL-18 gén számos polimorfizmusa társult az AOSD-vel Japán és kínai populációkban .,
az IL-18-nak tulajdonított másik funkció a limfocita apoptózis, esetleg FAS Ligand (FasL) és p53 utak indukciója révén, amelyek mindketten a programozott sejthalálban szerepet játszottak . Ezt a hipotézist támasztja alá a kezeletlen AOSD-ben szenvedő betegek Fas-és FasL-szintje is, összehasonlítva az egészséges kontrollokkal .
végül egy újabb jelentésben az IL-18 szint szignifikánsan emelkedett AOSD-ben szenvedő betegeknél, akiket a MAS komplikált, mint az M-CSF szinteket; ellentétes megfigyelést végeztek lupushoz társuló MAS-ban szenvedő betegeknél .
4.3.8., Az Interferon-Gamma (IFN-γ)
Bár IFN-γ szint is megállapították, hogy fel AOSD betegekben, mint az egészséges egyének, nincs olyan tanulmány eddig bizonyította szövetsége ezt a citokin a betegség aktivitását .
4.4. Chemokines
A közreműködő szerepe chemokines az egyik leggyakrabban AOSD támogatta egy friss tanulmány szerint a magas szintű CX3CL1, CXCL8, CXCL10, CCL2, valamint CCL3 a szérum AOSD betegekben, mint az egészséges kontrollok., Érdekes, hogy csak a cx3cl használható a betegség aktivitásának markereként, mivel jól korrelált a szérum CRP, ferritin, IL-18 és sIL-2r szinttel. Ezenkívül a cx3cl1 és a ferritin jelentősen megnövekedett koncentrációja képes volt megjósolni a MAS kialakulását, jelezve annak értékét az AOSD-vel kapcsolatos szövődmények előrejelzésében .
5. Citokinek terápiás célpontként (2. táblázat)
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
az AOSD-ben szenvedő betegek kezelése már régóta empirikus, mivel nem állnak rendelkezésre szilárd adatok a jól megtervezett kettős vak randomizált klinikai vizsgálatokból, a kis esettanulmányokból és retrospektív vizsgálatokból származó bizonyítékok többségével ., A betegség patofiziológiájának jobb megértésének legújabb előrehaladása lehetővé tette a célzott terápiák kijelölését, amelyek hatékony betegségellenőrzéshez vezetnek . A hagyományos immunszuppresszánsok és az új biológiák az AOSD elleni terápiás fegyverzetünk fő ágensei.
míg a nem szteroid gyulladáscsökkentőket (NSAID-ok) korábban az AOSD kezelésére szolgáló első vonalbeli gyógyszereknek tekintették, kortikoszteroidokkal helyettesítették őket, mivel monoterápiaként csak a betegek 7-15% – ában hatékonyak ., A szteroid terápia a betegek körülbelül kétharmadában hatékony, és kifejezettebb a krónikus ízületi betegség nélküliek körében . Betegség-modifying antirheumatic gyógyszerek (Dmard), mint a metotrexát (MTX), ciklosporin, hidroxiklorokin, arany, penicillamin, valamint azatioprin, bizonyítottan hatásos a szteroid-rezisztens vagy -függő AOSD esetekben, metotrexát, hogy a leggyakrabban használt ADTAK a klinikai gyakorlatban a válasz aránya 60% ., A tekintetben, hogy ellenőrizze, csökken a hatékonyság, valamint néhány korábban felvetett biztonsági kérdések, mivel a bejelentett szervezetek MAS fejlesztési visszatartja használatát AOSD esetekben . A szteroidokkal és/vagy DMARD-okkal való kezelésre refrakter betegek esetében úgy tűnik, hogy a biológiai szerek jobban szabályozzák a betegség aktivitását.,
annak ellenére, hogy a reumatoid artritisszel szemben a TNF patogenezisében nincs szilárd bizonyíték a TNF-re, az anti-TNF-szereket mérsékelt sikerrel alkalmazták az AOSD-refrakter esetekben, különösen a betegség krónikus ízületi formájában, amely az IL-1 és IL-6 inhibitorok hatásosságában elmarad. Egy kis ügy sorozat tizenkét AOSD esetekben tűzálló, hogy Dmard, közigazgatás, etanercept,oldható TNF receptor, vezetett arthritis javulás 7 betegek nonsignificant nemkívánatos események ., Az Infliximab, a TNFa elleni monoklonális antitest nyolc multirezisztens AOSD-eset kezelésére a betegek 87,5% – ánál (7/8) adott teljes választ. Ezen betegek közül öt még az infliximab-kezelés abbahagyása után is remisszióban maradt, és egyikük infúziós reakciók miatt áttért az etanercept-re. Csak az egyik válaszadónak volt szüksége krónikus terápiára az ízületi gyulladás kezelésére, és csak egy beteg nem reagált ezekre a biológiai szerekre ., Két további esetsorozatban az infliximabot kortikoszteroidokkal és DMARD-okkal együtt alkalmazták kis számú, szisztémás jellemzők elengedésével, gyulladásos markerek normalizálásával és súlyos mellékhatások nélkül.
Az Anti-TNFa szerek biztonságosságára és hatásosságára vonatkozó további információk a Fautrel et al. ahol infliximab vagy etanercept volt adminisztrátora, hogy húsz AOSD betegek, öt szisztémás tizenöt polyarticularis formában, akinek a válasz, hogy MTX pedig kortikoszteroidok alkalmatlannak találták., A betegek többsége részlegesen reagált a kezelésre (25 betegből 64% vagy 16), és húsz betegből mindössze öt teljes remissziót ért el . Anti-TNF-α-indukálta bőrkárosító hatásokról számoltak be a SJIA beállításakor, beleértve a bőr vasculitisét és a lichen planust, valamint a pikkelysömör palmoplantar pustulosisát, amelyet a fejbőrön lokalizált plakk típusú psoriasis kísér .
tekintettel az IL-1 központi szerepére az AOSD patogenezisében, amint azt korábban jelentették, az interleukin-1 receptor antagonista (anakinra) alkalmazása ezekben a betegekben logikus megközelítésnek tűnik ., 25 AOSD-ben szenvedő beteg retrospektív analízisében kimutatták, hogy az anakinra-t monoterápiában vagy kiegészítő terápiában kapó betegek (84%) néhány napon belül teljesen reagáltak, és csak egyiküknek volt visszaeső betegsége a későbbi követés során. A fennmaradó betegek részleges klinikai (12%) és laboratóriumi (16%) választ tapasztaltak, és csak három beteg hagyta abba a gyógyszert a káros hatások miatt. Általánosságban elmondható, hogy a kortikoszteroidok szükségessége az anakinra-kezelés alatt minden betegnél jelentősen csökkent ., Az anakinra kortikoszteroid-megtakarító hatását a hatásosságával együtt a Kalliolias et al. a 2007 . Továbbá, Fitzgerald et al. kimutatták, hogy az anakinra hatásos szer a kortikoszteroidokra, MTX-re és etanercept-re refrakter AOSD-s betegek kezelésére, mivel ez a gyógyszer gyorsan megoldja a gyulladásos választ, és a laboratóriumi markerek normalizálódásához vezet .
továbbá, Lequerré et al.,, az AOSD-t és a SJIA-t egyaránt magában foglaló vizsgálatban az anakinra-t hatékony alternatívaként javasolták az AOSD-ben szenvedő betegek kezelésében, SJIA populációban kissé korlátozott hatékonysággal . Ezzel szemben a visszamenőleges táblázat áttekintése 46 SJIA betegek, kezdetben anakinra vagy monoterápiában vagy együtt további betegség-modifying antirheumatic gyógyszerek kiderült, hogy a 60% – át ezek a betegek a klinikai tevékenység oldódott meg teljesen, illetve a laboratóriumi markerek normalizált. A teljes választ az anakinra monoterápiában részesülő betegek 80% – ánál is elérték., A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy az anakinra-t biztonságosnak és hatékony módszernek kell tekinteni nemcsak a szisztémás SJIA kezelésére, hanem a kezelhetetlen ízületi gyulladás kialakulásának megelőzésére is . Ezen túlmenően, a Raffeiner et al által közzétett esettanulmány szerint. az anakinra sikeresen alkalmazható AOSD-ben és myocarditisben szenvedő betegek kezelésére . Másrészt, Ruiz et al., arról számoltak be, hogy az anakinra nem tudta megakadályozni az AOSD-vel összefüggő szívbetegség progresszióját, annak ellenére, hogy a beteg nem kardiális tünetei kiválóan kontrolláltak, anélkül, hogy kizárnák annak lehetőségét, hogy az anakinra szerepet játszhat a beteg szív eseményeiben .
bár az anakinra hatékonynak tűnik az AOSD-s betegek kezelésében a klinikai és laboratóriumi markerek gyors megszűnésével kapcsolatban, a Lahiri és Teng által közzétett közelmúltbeli esettanulmány kimutatta, hogy az ízületi károsodás a gyógyszer alkalmazása ellenére is előrehaladhat ., A második generációs IL-1 inhibitort, az IL-1 trap rilonacept-et 3 olyan betegnél alkalmazták, akiknél nem sikerült glükokortikoidokkal, immunszuppresszorokkal és biológusokkal kezelni, beleértve az anakinrát is, ígéretes eredményekkel . Továbbá, szerint egy újabb munka által jelentett Kontzias et al., a canakinumab, egy teljesen humán monoklonális antitest IL-1β ellen, hosszú felezési idővel, sikeresen kontrollált betegség fellángolása DMARD-ra refrakter AOSD-s betegeknél, anakinra (rövid hatású IL-1 blokád) és rilonacept (közepes hatástartamú IL-1 blokád)., Az anakinra farmakokinetikai tulajdonságai a kanakinumabhoz képest relatív hatástalanságukat magyarázhatják . Ezen túlmenően a kanakinumab hatásosságát és biztonságosságát a SJIA, az AOSD gyermekgyógyászati megfelelője kezelésében egy II .fázisú, multicentrikus, nyílt elrendezésű vizsgálatban igazolták, amelyben a betegek 60%-ánál alakult ki ACR Pediatric 50 válasz.
tekintettel a T-sejtek kialakulóban lévő szerepére az AOSD patogenezisében, az abatacept, a T-sejt costimulation Modulátor alkalmazása ezekben a betegekben logikus megközelítésnek tűnik., Az Abatacept (CTLA4IgFc), fúziós protein, amely a sejten kívüli domain a citotoxikus T-limfocita antigén 4 (CTLA-4), valamint az Fc részét immunglobulin G1 (IgG1), gátolja a T-sejt aktiváció a kötelező, hogy CD80, valamint CD86 receptorok az antigén-bemutató sejtek (itt vagyunk), valamint megakadályozza a kölcsönhatás CD28-receptor a T sejtek. A legújabb eredmények alátámasztják az utóbbi potenciális szerepét a hagyományos DMARD-okra, anti-TNF-α-szerekre, sőt IL-1 receptor antagonistákra rezisztens AOSD-esetekben .,
tekintettel arra, hogy az IL-6 fontos patogenetikai szerepet játszik az AOSD-ben, amint azt fentebb említettük, az interleukin-6 (IL-6) antagonistát, a tocilizumabot (TOC), a közelmúltban javasolták ezeknek a betegeknek a lehetséges kezelésére. Valójában hatékony gyógyszernek tűnik még az anakinra és a TNF-α antagonistákra rezisztens AOSD-esetek ellen is anekdotikus esetekben, még monoterápiaként is . A tocilizumab egy diffúz intravaszkuláris koagulációban (DIC) és AOSD-ben szenvedő, ciklosporinra és nagy dózisú glükokortikoidokra refrakter betegen is képes volt a betegség aktivitásának szabályozására., Ezenkívül a kortikoszteroidok dózisa jelentősen csökkent, mivel a TOC-t fenntartó terápiához adták . Másrészt úgy tűnt, hogy a MAS követi a TOC beadását egy kezelhetetlen AOSD-ben szenvedő betegben, ami azt jelenti, hogy óvatosan kell eljárni a betegség nagyon aktív formáiban ., A tocilizumab első esetsorozatában tizennégy, két-négyhetente 5-8 mg/ttkg adaggal kezelhetetlen AOSD-ben szenvedő betegnél tizenegy beteg fejezte be a 6 hónapos követést, a fennmaradó három pedig a káros hatások, köztük a necrotizáló angiodermatitis, az infúzióval összefüggő mellkasi fájdalom és a szisztémás flare miatt hagyta abba a gyógyszert., 6 hónap alatt a klinikai aktivitás a betegek 57%-ánál (8/14) teljesen megszűnt, és a kortikoszteroid fenntartó dózisa drámaian csökkent, ami arra utal, hogy a TOC hatékony alternatív kezelés lehet az AOSD multirezisztens eseteinek kezelésében . A TOC-t SJIA betegek kezelésére is jóváhagyták, mivel jelentős klinikai és laboratóriumi válaszokkal jár ., A kamat, adminisztrációs ez a gyógyszer csak az SJIA betegek vezetett javulás a csökkent szérum porc oligomeric mátrix fehérje (COMP), további támogató a koncepció a hozzájárulás, hogy a magas szintű IL-6, az elnyomás, a növekedési porc forgalom .
6. Következtetés
együttesen ezek az eredmények alátámasztják számos immunmediátor hozzájárulását az AOSD patogenezisében, lehetővé téve a racionális kezelési megközelítések meghatározását., Míg a jelenlegi bizonyítékok az IL-1 blokádot a refrakter AOSD-ben szenvedő betegek fő terápiás stratégiájaként azonosítják, az IL-6, IL-17 vagy IL-18 molekulák gátlása jelentős ígéreteket tartalmaz. Tekintettel az AOSD összetett és sokrétű jellegére, a gondosan megtervezett klinikai vizsgálatok, amelyek célja a különböző klinikai fenotípusok specifikus patogenetikai útvonalakhoz való társítása, lehetővé tennék a betegség különböző aspektusaira szabott terápiák kijelölését.