5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
hatásmechanizmus.
Telmisartan kiszorítja angiotenzin-II-nagyon nagy az affinitása a kötőhely az AT1 receptor altípus, amely felelős az ismert intézkedések az angiotenzin-II. A telmizartán nem mutat semmilyen részleges agonista tevékenység az AT1 receptor. A telmizartán szelektíven kötődik az AT1 receptorhoz, és nem mutat releváns affinitást más receptorokhoz, és nem gátolja a humán plazma renint vagy blokkolja az ioncsatornákat., Az AT1 receptor blokád klinikailag releváns hatása a vérnyomás csökkentése az angiotenzin II által közvetített érszűkület gátlása révén, ami a szisztémás vaszkuláris rezisztencia csökkenéséhez vezet. A telmizartánnal történő alkalmazás során az angiotenzin II renin-szekrécióra gyakorolt negatív visszacsatolása fokozott plazma renin aktivitást eredményez, ami viszont az angiotenzin II plazmában történő növekedéséhez vezet. A fenti emelkedések ellenére a vérnyomáscsökkentő hatás és az elnyomott aldoszteron szint hatékony angiotenzin II receptor blokádot jelez., A telmizartán nem gátolja az angiotenzin konvertáló enzimet (kinináz II), amely szintén lebontja a bradikinint. Ezért nem várható, hogy potencírozza a bradikinin által közvetített mellékhatásokat vagy ödémát okoz.
emberben a 80 mg-os telmizartán dózis szinte teljesen gátolja az angiotenzin II-t, ami a vérnyomás emelkedését idézi elő. A gátló hatás 24 órán keresztül fennmarad, és 48 órán keresztül is mérhető.
a Micardis első adagjának beadása után a vérnyomáscsökkentő hatás fokozatosan, 3 órán belül jelentkezik., A vérnyomás maximális csökkenését általában a kezelés megkezdése után 4-8 héttel érik el.
ambuláns vérnyomásméréssel és a hagyományos vérnyomásmérésekkel a 40-80 mg-os telmizartán adagok 24 órás legalacsonyabb-csúcs aránya > 70% volt mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomás esetében.
magas vérnyomásban szenvedő betegeknél a telmizartán csökkenti mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomást anélkül, hogy befolyásolná a pulzusszámot., A telmizartán antihipertenzív hatásossága nemtől vagy kortól független, és összehasonlították a vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel, beleértve az amlodipint, az atenololt, az enalaprilt, a ramiprilt, a hidroklorotiazidot, a lizinoprilt és a valzartánt. A telmizartán (40-120 mg naponta egyszer) legalább olyan hatásos, mint az amlodipin (5-10 mg) és az atenolol (50-100 mg naponta egyszer). A telmizartán (20-80 mg naponta egyszer) egyenértékű enalapril (5-20 mg naponta egyszer), valamint a telmisartan (40-160 mg naponta egyszer) hasonló lisinopril (10-40 mg naponta egyszer) (lásd 5.1 Farmakodinámiás Tulajdonságok, Klinikai vizsgálatok).,
a telmizartán első adagját követően a tünetekkel járó orthostaticus hypotonia előfordulási gyakorisága 3445 beteg esetében 0, 4% (14 / 3445) volt.
a kezelés hirtelen abbahagyása után a vérnyomás fokozatosan visszatér a kezelés előtti értékekhez néhány nap alatt, a rebound hipertónia bizonyítéka nélkül.
klinikai vizsgálatok. Magas vérnyomás kezelése.
a Micardis vérnyomáscsökkentő hatásait három pivotális, rövid távú (8-12 hetes) placebo – kontrollos klinikai vizsgálatban tanulmányozták, napi 40-160 mg-os tartományban., A vizsgálatokban összesen 908 hipertóniás beteg vett részt (95-114 Hgmm diasztolés vérnyomás), akik közül 483-at randomizáltak telmizartán-kezelésre. Az egyik vizsgálat egy 12 hetes, fix dózisú vizsgálat volt, amely a telmizartánt (40-160 mg), a 20 mg enalaprilt és a placebót hasonlította össze. A másik kettő dózistitrálás tanulmányok; egy összehasonlítása telmisartan (40 80 mg 80 120 mg), atenolol (50-100 mg), illetve a placebo több, mint egy 8 hetes időszak alatt, a másik összehasonlítása telmisartan (40 80 120 mg), amlodipin (5-10 mg), illetve a placebo több, mint 12 hét alatt., A napi egyszeri 40-160 mg-os adagok mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomás statisztikailag és klinikailag szignifikáns csökkenését mutatták.
Utolsó minimális értékek, az azt jelenti, csökken a placebo vonni a szisztolés/ diasztolés vérnyomás a fix dózisú tanulmány 12.4 ± 2.2/7.5 ± 1.3 hgmm (40 mg-os dózis), illetve a 12,6 ± 2.2/7.9 ± 1.3 hgmm (80 mg-os adag). Dózistitrálás kezelések elérni, vagyis csökken a placebo vonni a szisztolés/ diasztolés vérnyomás a 9.2 ± 3.0/5.7 ± 1.5 hgmm (40 80 mg egyéni kezelés), 13.1 ± 3.1/6.4 ± 1.5 hgmm (80 120 mg egyéni kezelés), valamint 13.2 ± 2.3/7.1 ± 1.,4 Hgmm (40-80-120 mg opcionális titrálási rend).
a telmizartán Hosszútávú, nyílt dózistitrálási vizsgálataiban (opcionális hidroklorotiazid kiegészítéssel és kalciumcsatorna-blokkolóval vagy béta-blokkolóval kiegészítve) 1425 beteget vizsgáltak 46-58 hetes hypertonia-kezelés után. Az utolsó legalacsonyabb szisztolés/ diasztolés vérnyomás kiindulási értékhez viszonyított átlagos csökkenése 17,9-25,8/14,1-16,1 Hgmm között mozgott.,
az angiotenzin konvertáló enzim inhibitorokkal végzett összes klinikai vizsgálat kombinálásával a köhögés incidenciája szignifikánsan kisebb volt a telmizartánnal kezelt betegeknél, mint az angiotenzin konvertáló enzim (ACE) gátlókkal kezelt betegeknél. Ezenkívül hat placebo-kontrollos vizsgálatban a telmizartánnál előforduló köhögés incidenciája megegyezett a placebóval kezelt betegeknél megfigyeltekkel (1, 6%).
egy 378, stabil pangásos szívelégtelenségben (NYHA II-III.osztály) szenvedő betegen végzett vizsgálatban a telmizartán (10-80 mg) a korábbi enalapril-kezelést váltotta fel., Nem figyeltek meg különbséget a telmizartán és az enalapril között az ejekciós frakció, a funkcionális kapacitás, a szívelégtelenség vagy a testtömeg tekintetében.
Egy másik, 533 betegen végzett vizsgálat a kezelés után nem talált szignifikáns különbséget mind a telmizartán, mind az atenolol kezelési csoportok között hipertóniás betegek egy alcsoportjában (533 betegből 78) a bal pitvar és a kamrai vagy aorta átmérő, vagy a bal kamrai falvastagság vagy izomtömeg tekintetében a kiindulási eredményekhez képest., Egy kis substudy érintő 33 betegek (21, a telmizartán, 11 atenolol) a bal kamrai hypertrophia a kiindulási (meghatározott LVM index ≥ 125 g/m2 kiinduláskor), a telmizartán, s atenolol csökkent bal kamrai mass index, hogy egy hasonló mértékben (14-19 g/m2) után 4 hónappal a kezelés.
egy vizsgálat 30 kapó betegek telmizartán vagy anélkül, a hidroklorotiaziddal, a nem szignifikáns hatásokat találtak a vese plazma áramlási, glomeruláris filtrációs ráta, vagy kreatinin-clearance 8 hét után a kezelés, amikor mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomás voltak csökken jelentősen., Egy másik, 71, közepesen súlyos veseelégtelenségben (kreatinin-clearance 30-80 mL/perc) szenvedő betegen végzett vizsgálatban a vérnyomást jelentősen csökkentették a kreatinin-clearance vagy más vesefunkciós paraméterek változása nélkül. Mindkét vizsgálatban a vizelet albumin-és fehérjeszekréciója csökkent, míg a nátrium-vagy kálium-eliminációban nem észleltek változást. A plazma elektrolitok nem változtak. A telmizartán-kezelés nem mutatott urikozurikus hatást.
a plazma glükózra, C-peptidre vagy inzulinszintre gyakorolt hatást a telmizartán alkalmazása után nem észleltek., Nincs bizonyíték arra, hogy a telmizartán hátrányosan érintené a stabilizált cukorbetegségben szenvedő betegeket.
cardiovascularis morbiditás és mortalitás megelőzése.
az ONTARGET-vizsgálatban a cardiovascularis morbiditás és mortalitás megelőzését értékelték olyan betegeknél, akiknél a betegség előfordulásának ismert nagy kockázata volt, akár korábbi dokumentált betegség, akár kockázati tényezők, például a dokumentált végszervi károsodással járó cukorbetegség miatt., A transzcendens és a PRoFESS vizsgálatokban különböző betegcsoportok, ACE-I intoleráns betegek, illetve friss stroke-ban szenvedők vettek részt (< 120 nap), és elsődleges végpontként értékelték a cardiovascularis morbiditás és mortalitás megelőzését, valamint a másodlagos stroke megelőzését.
ONTARGET (pivotális vizsgálat).,
ONTARGET (Folyamatos Telmizartan Önmagában, illetve kombinálva Ramipril Globális Végpont Tárgyalás), mint a hatások a telmisartan, ramipril, a kettő kombinációja a telmisartan valamint a ramipril cardiovascularis eredmények 25,620 betegek éves 55 éves vagy idősebb, a történelem, a koszorúér-betegség, stroke, átmeneti ischaemiás roham, perifériás érbetegség, vagy diabetes mellitus kíséretében bizonyíték végén szervi károsodás (pl. retinopathia, bal kamrai hypertrophia, makró – vagy microalbuminuria), ami azt jelenti, hogy széles keresztmetszetét betegek nagy a kockázata a szív-érrendszeri események.,
A coprimary célkitűzései az ONTARGET tárgyalás volt, hogy meghatározza, ha (a) a kombinációt a telmisartan 80 mg, illetve 10 mg ramipril jobb, mint a ramipril 10 mg egyedül, valamint ha (b) a telmizartán 80 mg nem rosszabb, mint a ramipril 10 mg egyedül csökkentése az elsődleges összetett végpont a kardiovaszkuláris halál, nem halálos myocardialis infarktus, nem halálos kimenetelű stroke vagy kórházi ellátásra, a pangásos szívelégtelenség. A hipotézisvizsgálatokat relatív hazárd és az eseményelemzésig eltelt idő (Kaplan-Meier) alkalmazásával végezték.,
a betegek kizárásának fő kritériumai közé tartoztak a tüneti szívelégtelenség vagy más specifikus szívbetegségek, az ismeretlen etiológiájú szinkopális epizódok vagy a tervezett szívműtét a vizsgálat kezdetétől számított 3 hónapon belül, nem kontrollált magas vérnyomás vagy vérzéses stroke.
a betegeket a következő három kezelési csoport egyikébe randomizálták: 80 mg telmizartán (n = 8542), 10 mg ramipril (n = 8576) vagy 80 mg telmizartán és 10 mg ramipril (n = 8502) kombinációja, és ezt átlagosan 4, 5 évig követték., A vizsgált populáció 73% férfi, 74% kaukázusi, 14% ázsiai és 43% 65 éves vagy annál idősebb volt. A randomizált betegek közel 83% – ánál volt magas vérnyomás. A betegek 69% – ánál fordult elő randomizáció során magas vérnyomás, és további 14% – uknál volt tényleges vérnyomásérték ≥ 140/90 Hgmm. A vizsgálat megkezdésekor a diabeteses kórelőzményben szenvedő betegek teljes százalékos aránya 38% volt, további 3% pedig emelkedett éhomi plazma glükózszinttel., A kezelés kezdetén acetilszalicilsav (76%), sztatinok (62%), béta-blokkolók (57%), kalciumcsatorna-blokkolók (34%), nitrátok (29%) és diuretikumok (28%) voltak.
a telmizartánnál jobb volt a kezelés betartása, mint a ramiprilnél vagy a telmizartán és a ramipril kombinációjánál, bár a vizsgálati populációt előzetesen tolerálták az ACE-gátlóval történő kezeléssel szemben. A vizsgálat során, jelentősen kevesebb telmisartan betegek (22.0%) hagyta abba a kezelést, ahhoz képest, hogy a ramipril betegek (24.4%), valamint a telmisartan/ ramipril betegek (25.3%)., A kezelés végleges abbahagyásához és súlyos nemkívánatos eseményekhez vezető mellékhatások elemzése azt mutatta, hogy a telmizartánnal kezelt betegeknél ritkábban számoltak be köhögésről és angioödémáról, mint a ramiprillel kezelt betegeknél, míg a telmizartánnal kezelt betegeknél gyakrabban számoltak be hipotenzióról.
A telmizartán és a ramipril összehasonlítása.
az 1, 13-as noninferioritás-különbözet kiválasztása kizárólag a HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) vizsgálat eredményein alapult., A telmizartán a ramiprilhez hasonló hatást mutatott a cardiovascularis halálozás, a nem halálos myocardialis infarctus, a nem halálos stroke vagy a pangásos szívelégtelenség miatti kórházi kezelés elsődleges összetett végpontjának csökkentésében. Az elsődleges végpont incidenciája hasonló volt a telmizartán (16,7%) és a ramipril (16,5%) csoportban. Az intention to treat (ITT) analízisben a telmizartán és a ramipril relatív hazárd értéke 1,01 volt (97,5% CI 0,93-1,10, p (noninferioritás) = 0,0019). A noninferioritási eredményt a per protocol (PP) analízis igazolta, ahol a relatív hazárd 1,02 (97,5% CI 0,93-1) volt.,12, p (noninferioritás) = 0, 0078). Mivel a felső határ a 97.5% CI alatt volt az előre meghatározott noninferiority margó 1.13 a p érték noninferiority alatt volt 0.0125 mind az ITT, valamint a PP elemzések, a tárgyalás sikerrel bizonyítja a noninferiority a telmisartan szemben a ramipril a megelőzés, az összetett elsődleges végpont. A nem kisebbrendűségi következtetés a szisztolés vérnyomás kiindulási és időbeli különbségeinek korrekcióit követően is fennmaradt., Az elsődleges végpontban nem volt különbség az életkor, a nem, a rassz, a kiindulási egyidejű terápiák vagy az alapbetegségek alapján.
Telmisartan is kiderült, hogy hasonlóan hatékony, hogy a ramipril több előre meghatározott másodlagos végpontok, beleértve a kompozit kardiovaszkuláris halál, nem halálos myocardialis infarctus, de nem halálos kimenetelű stroke, az elsődleges végpont a referencia-vizsgálat REMÉLEM, amely hatását vizsgálták az ramipril, szemben a placebo. A telmizartán ITT relatív hazárd a ramiprilhez képest ezen végpont esetében az ONTARGET esetében 0,99 volt (97,5% CI 0,90-1.,08., p (noninferiority) = 0.0004), valamint megerősítette a PP kockázati arány 1,00 (97.5% CI 0.91-1.11, p (noninferiority) = 0.0041).
a telmizartán és a ramipril kombináció összehasonlítása a ramipril monoterápiával.
Ötvözi a telmizartán a ramipril nem hozzá további előnyt ramipril vagy a telmizartan önmagában, így fölényét a kombináció nem lehetett igazolni. Az elsődleges végpont incidenciája 16,3% volt a telmizartán és a ramipril kombinációs csoportban, szemben a telmizartán (16,7%) és a ramipril (16,5%) csoportokkal., Ezen felül szignifikánsan magasabb volt a hyperkalaemia, a veseelégtelenség, a hypotonia és a syncope incidenciája a kombinációs csoportban. Ezért a telmizartán és a ramipril kombinációjának alkalmazása ebben a populációban nem javasolt.
a TRANSCEND (telmizartán randomizált, kardiovaszkuláris betegségben szenvedő, aCE-intoleráns betegeken végzett vizsgálat) összesen 5926 ACE-I intoleráns beteget randomizált, akiknek egyébként hasonló befogadási kritériumai vannak, mint a 80 mg (n = 2954) telmizartán vagy a placebo (n = 2972) ONTARGET, mindkettőt a standard ellátás mellett alkalmazva., A TRANSZCEND kizárási kritériumai hasonlóak voltak az ONTARGET-hez, a proteinuriás betegek további kizárásával.
a TRANSCEND-vizsgálat elsődleges célja annak meghatározása volt, hogy a 80 mg-os telmizartán felülmúlja-e a szokásos ellátás mellett adott placebót a cardiovascularis halálozás, myocardialis infarctus, stroke és a pangásos szívelégtelenség miatti kórházi kezelés összetett végpontjának csökkentésében azoknál a betegeknél, akik nem tolerálják az ACE-gátlókat. A hipotézisvizsgálatot relatív hazárd és az eseményelemzésig eltelt idő (Kaplan-Meier) alkalmazásával végezték.,
a követés átlagos időtartama 4 év és 8 hónap volt. A vizsgált populáció 57% férfi, 62% kaukázusi, 21% Ázsiai, 60% pedig 65 éves vagy annál idősebb volt. A kezelés kezdetén az acetilszalicilsav (75%), a lipidszint-csökkentő szerek (58%), a béta-blokkolók (58%), a kalciumcsatorna-blokkolók (41%), a nitrátok (34%) és a diuretikumok (33%) voltak jelen. A kiindulási átlagos vérnyomás 140/82 Hgmm volt. A vizsgálat során a telmizartán-betegek 17, 7% – A hagyta abba a kezelést, szemben a placebo-betegek 19, 4% – ával.,
Nincs statisztikailag jelentős különbség az előfordulási gyakorisága az elsődleges összetett végpont (kardiovaszkuláris halál, nem halálos myocardialis infarktus, nem halálos kimenetelű stroke, vagy a kórházi ápolás, a pangásos szívelégtelenség) volt (15,7% – kal, a telmizartán, valamint 17.0% a placebo csoport; a rendezvény árak / 100 betegév volt 3.58 pedig 3.87, illetve a kockázati arány a 0.92 (95% CI 0.81-1.05, p = 0.22)). Így a vizsgálat nem tudta bizonyítani, hogy a telmizartán a placebóval szemben a standard ellátás mellett alkalmazott., A másodlagos és egyéb végpontok elemzése ezért feltáró jellegű. Az előre meghatározott másodlagos összetett végpont a kardiovaszkuláris halál, nem halálos myocardialis infarctus, de nem halálos kimenetelű stroke (az elsődleges végpont a REMÉNY), alacsonyabb előfordulási találtak a telmisartan csoport (13.0%), mint a placebo csoportban (14.8%); az esemény árak / 100 betegév volt, 2.90, valamint 3.33, ill.,
A TRANSZCENDBEN megfigyelt éves eseményarányok a vártnál alacsonyabbak voltak, valószínűleg a jobb orvosi ellátás miatt, beleértve a kardioprotektív gyógyszerek (pl. sztatinok és béta-blokkolók) gyakoribb alkalmazását. Ez okozta a tanulmány alátámasztását a csoportkülönbségek kimutatására. Továbbá, több beteg a placebo-csoportban, kardioprotektív gyógyszerek (pl., vérnyomáscsökkentő gyógyszereket, például béta-blokkolókat és diuretikumokat) adtak a vizsgálat során, mint a telmizartán csoportban, ami tovább zavarta a kezelési különbség kimutatását.
PRoFESS.,
A Vallják (Megelőzés, Kezelés Hatékony, elkerülve a Második Stroke) vizsgálat randomizált, párhuzamos csoport, nemzetközi, kettős-vak, kettős hatóanyag nélküli, aktív, placebo-kontrollált, 2 x 2 faktoriális tanulmány összehasonlítani aspirin plus bővített kiadás, dipiridamol a clopidogrel, s ezzel együtt a telmisartan placebóval a megelőzés a stroke betegek, akik korábban nem tapasztalt iszkémiás stroke, főként noncardioembolic eredetű., A vizsgálatba csak a stroke után nem sokkal (< 120 nap) betegeket vontak be, és nem voltak vérnyomásfüggő befogadási kritériumok.
a 20,332 randomizált betegek, 10,146 kapott telmisartan 80 mg 10,186 placebót, mindkét mivel a háttérben a standard kezelés. A kiindulási átlagos vérnyomás 144,1 / 83,8 Hgmm volt.
az elsődleges hatásossági eredmény az volt az idő, hogy az első visszatérő stroke bármilyen típusú., A telmizartán, szemben a placebóval összehasonlítva, hipotézis vizsgálata az elsődleges hatékonysági eredmény intézkedés végezni, mint egy teszt fölény használata veszélyt arányok, az idő, hogy az esemény analízis (Kaplan-Meier).
A követés átlagos időtartama a PRoFESS-ben rövid volt (2, 5 év), és a placebo-csoportban több beteg kapott egyidejűleg vérnyomáscsökkentő gyógyszert, ami megzavarhatta az eredményeket. Ezenkívül a telmizartán-kezelés betartása jóval alacsonyabb volt, mint az ONTARGET esetében, részben a vizsgált vizsgálati és betegpopuláció faktoriális jellegének (korai poststroke) köszönhetően.,
Az előfordulási gyakorisága az elsődleges végpont a visszatérő stroke voltak 8.7% – a telmisartan pedig 9,2% – os volt a placebo (kockázati arány 0.95; 95% CI 0.86-1.04, p = 0.23). Így a vizsgálat nem tudta bizonyítani, hogy a telmizartán a placebóval szemben a standard ellátás mellett alkalmazott. A másodlagos, harmadlagos és egyéb végpontok elemzése ezért feltáró jellegűnek tekinthető. A recidiváló stroke, myocardialis infarctus, vaszkuláris okok miatti halálozás, valamint a pangásos szívelégtelenség új vagy súlyosbodó, előre meghatározott másodlagos összetett végpontjának incidenciája 13,5% volt a telmizartán és 14.,4% placebo esetén.