Chorea, valamint a kapcsolódó betegségek | Posztgraduális Medical Journal

ÖRÖKLETES OKAI CHOREA

Huntington-kór

a Huntington-kór a leggyakoribb oka a chorea, autoszomális domináns betegség által okozott bővülése instabil trinucleotide ismétlem, közel a telomer a kromoszómát 4.1,2 Egyes utódok az érintett család tagja van 50% – os az esély, hogy örökölte a teljes áthatoló mutáció., A betegség első leírása szerint George Huntington 1872 – ben három jellegzetes sajátossága van ebben a betegségben: (1) örökletes természete; (2) az őrület és az öngyilkosság tendenciája; (3) súlyos betegségként való megnyilvánulás csak a felnőtt életben.3 Huntington azonban nem említette a kognitív hanyatlást, amelyet most a betegség kardinális jellemzőjeként ismernek el.4

Epidemiológia

a Huntington-kór világméretű prevalenciája 4-8 / 100 000, nemi túlsúly nélkül.,5 a Huntington-kór a legmagasabb előfordulási arány A Venezuelai Maracaibo-tó régiójában, az érintett népesség körülbelül 2% – ával, Skócia Moray Firth régiójában.5 a Huntington-kór különösen ritka Finnországban, Norvégiában és Japánban, de Kelet-Ázsiára és Afrikára vonatkozó adatok nem megfelelőek. Úgy gondolják, hogy a Huntington-kór mutációja több helyen önállóan keletkezett, és nem jelent alapító hatást. Az új mutációk rendkívül ritkák, az esetek nagyon kis populációját teszik ki.,

genetika

bár a Huntington-kór családi jellegét több mint egy évszázaddal ezelőtt felismerték, a génmutációt és a megváltozott fehérjét (huntingtin) csak a közelmúltban írták le.6 a Huntington-kór a trinukleotid ismételt terjeszkedésével járó neurodegeneratív rendellenességek növekvő családjának tagja. A citozin-adenozin-guanidin (CAG) triplett expanziója az exon 1-ben egy megnagyobbodott poliglutamin traktust kódol a huntingtin proteinben. A nem érintett egyéneknél az ismétlődő Hossz 9 és 34 között mozog, a medián normál kromoszóma hossza 19., A 36-os kritikus küszöbértéken túlmutató CAG-ismétlés kitágulása betegséget eredményez, és a polimeráz-láncreakció alapú genetikai vizsgálat alapját képezi. Ez a kiterjesztett ismétlés némileg instabil, és hajlamos a későbbi utódok növekedésére, amit “várakozásnak”neveznek. Bővítő mérete fordítottan arányos azzal, hogy a kor szempontjából, de a tartomány a kor szempontjából egy adott ismételje meg mérete olyan nagy, (95% – os konfidencia-intervallum ±18 év bármely adott ismétlem hossza), hogy ismételje meg mérete nem egy hasznos predictor az egyének.,6,7 valószínű, hogy más genetikai vagy környezeti tényezők jelentős szerepet játszanak a megjelenés korának meghatározásában. A fiatalkori esetek kivételével a fenotípus és a CAG ismétlődő hossza között nem volt megfelelő korreláció. A meiotikus instabilitás miatt, amely hajlamos a tágulási méret növelésére a spermatogenezis során, a nagyon nagy kiterjedésű fiatalkori esetek általában érintett apával rendelkeznek.8 az érintett betegek tünetmentes, veszélyeztetett hozzátartozóinak prediktív genetikai vizsgálata nemzetközi irányelvek alapján áll rendelkezésre.,9 a Huntington-kór prediktív tesztelésének következményei azonban sokak, és gondos mérlegelést igényelnek.

klinikai jellemzők

a Huntington-kór egy progresszív rokkantsági neurodegeneratív rendellenesség, amelyet a mozgászavarok, a demencia és a viselkedési zavarok hármasa jellemez. A betegség az élet bármely szakaszában megjelenhet, a legmagasabb előfordulási arány 35 és 40 év között van., Bár az akaratlan koreiform mozgások a Huntington-kór fémjelzése, a mentális változások gyakran a betegség leginkább gyengítő aspektusát képviselik, és a legnagyobb terhet a Huntington-kórban szenvedő betegek családjaira helyezik. Van is egy nagy változékonyság, a klinikai megjelenése, valamint egy kis változatosságot kiszámítható; például, a fiatalkorúak fellépő formában lehet jelen a parkinson-kór (az úgynevezett Lehet változat), míg a későn kialakuló formában lehet jelen a chorea egyedül.,10

a Chorea a Huntington-kórra jellemző prototípus motoros rendellenesség, amely az érintett betegek 90% – át teszi ki., A Chorea általában az ujjak és a lábujjak enyhe mozgásával kezdődik, és az arc grimaszolását, a szemhéjak emelkedését és a végtagmozgásokat vonja maga után. A motoros impersistence egy másik fontos kapcsolódó tulajdonság, amellyel az egyének nem képesek fenntartani a nyelv kiemelkedését vagy a szemhéj bezárását. Egyéb motoros megnyilvánulások is gyakoriak Huntington-kórban, beleértve a szemmozgási rendellenességeket (a saccades lassulása és a válasz fokozott késleltetése), parakinesias, merevség, myoclonus és ataxia.,11 a Dystonia általában akkor fordul elő, amikor a betegség előrehaladott vagy dopaminerg gyógyszerek alkalmazásával jár. Míg a dysarthria gyakori, az afázia ritka. A Dysphagia általában a terminális szakaszban a legjelentősebb, az aspiráció pedig a halál gyakori oka.

a kognitív károsodás elkerülhetetlennek tűnik minden Huntington-kórban szenvedő betegnél, akár nagyobb, akár kisebb mértékben.,12,13 jellemzően az értékvesztés a pszichomotoros, executive és visuospatial képességekkel járó szelektív deficitként kezdődik, és globálisabb értékvesztés felé halad, bár a magasabb kortikális nyelv általában megkímélődik.

bár Huntington az elmezavar és az öngyilkosság hajlamára összpontosított, a Huntington-kórban számos pszichiátriai és viselkedési zavar ismert, az affektív rendellenességek a leggyakoribbak közé tartoznak, úgy gondolják, hogy másodlagosak a frontális-szubkortikális idegi útvonal megzavarásához.13 a depresszió a betegek legfeljebb 50% – ánál fordul elő., A Huntington-kórban az öngyilkossági arány ötszöröse az Általános népességnek.14 a pszichózis is gyakori, általában paranoid téveszmékkel. A hallucinációk ritkák. Az apátiáról és az agresszív viselkedésről a gondozók általában beszámolnak. Jelenleg nem világos, hogy a kognitív és pszichiátriai nehézségek megelőzték-e a Huntington-kór egyéb megnyilvánulásait.12,15

differenciáldiagnózis

számos örökletes és szerzett neurológiai rendellenesség utánozhatja Huntington-kórt. A jóindulatú örökletes chorea klinikailag különálló állapot a Huntington-kórtól., Bár autoszomális domináns módon öröklődik, mint például a Huntington-kór, a tünetek nem progresszívek, a kognitív vagy viselkedési funkciók megváltozása nélkül. A megjelenés sokkal korábbi, mint a Huntington-kór, általában 5 éves kor előtt. Más domináns rendellenességek, amelyek utánozhatják a Huntington-kórt, közé tartozik a dentatorubralpallidoluysian atrophia (DRPLA), amely triplett ismétlődő poliglutamin rendellenesség, mély klinikai heterogenitással. Észak-Amerikában és Európában ritkán fordul elő, de gyakoribb, mint Japánban a Huntington-kór., A tünetek változóak, és lehetnek chorea, myoclonus, ataxia, epilepszia és demencia. Bár patológiája a Huntington-kórra emlékeztet, a kisagy fogazott magjának bevonása megkülönbözteti a rendellenességet. A 17-es típusú spinocerebelláris ataxia is jelen lehet a chorea – val, amely kiemelkedő cerebelláris ataxiával társul. A Huntington-féle betegség-szerű 2-ben szenvedő betegek általában klinikai és kóros tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek megkülönböztethetetlenek a Huntington-kórtól. Ez a junctophilin-3 CTG terjeszkedésének köszönhető, szinte kizárólag afrikai etnikai hovatartozásban., A recesszív rendellenességek egy csoportjában a szenzomotoros neuropathia jelenléte a neuroakantocitózis alternatív diagnózisára utalhat. Ez egy genetikailag heterogén rendellenesség, amely klinikailag megkülönböztethetetlen a Huntington-kórtól. A diagnózist alátámasztja az acantociták jelenléte a perifériás keneten a megfelelő klinikai megjelenítés összefüggésében. A Wilson-kórt minden 40 évesnél fiatalabb mozgási rendellenességben szenvedő betegnél figyelembe kell venni, bár a Wilson-kórban szenvedő betegek ritkán mutatnak Koreát., A pantotenát kinázzal társuló neurodegenerációt, korábbi nevén Hallervorden-Spatz-szindrómát korai stádiumú dystonia, spasticitás és demencia jellemzi, bár a chorea kevésbé gyakori megnyilvánulás. Az örökletes állapotok más formái, például McLeod-szindróma (X-linked) vagy mitokondriális rendellenességek is előfordulhatnak a chorea-val.

neuropatológia

a Huntington-kór agya a caudate és a putamen fejének jelentős atrófiáját mutatja, kisebb mértékben pedig a kéreg, a globus pallidus, a substantia nigra, a szubtalamikus mag és a locus coeruleus.,16 mikroszkóposan a közepes tüskés neuronok a Huntington-kór sebezhető populációja.17 közvetett előrejelzések a külső globus pallidus az első degenerált. Ezen kívül intraneuronális zárványokról számoltak be a striatális és kortikális neuronok sejtmagjában és neurofiljában, valamint a mutáns huntingtin fehérje és az ubiquitin aggregátumait képviselik.18

kezelés

sajnos jelenleg nincsenek hatékony terápiák a Huntington-kór progressziójának lassítására vagy késleltetésére., A mitokondriális diszfunkcióból eredő sejthalál excitotoxikus mintázatát javasolták a Huntington-kórhoz hozzájáruló tényezőként; az állatok intrastriatális injekciói, valamint a mitokondriális toxinok szisztémás alkalmazása állatokban, és az emberek képesek a Huntington-kór tüneteit és neuropatológiai elváltozásait előidézni. Ezért mind a tünetek, mind a sérülések részben blokkolhatók vagy csökkenthetők az N-metil-D-aszpartát receptor blokkolásával vagy a kortikális glutamaterg bemenetek deafferentációjával., Jelenleg különböző szereket vizsgálnak, köztük a Q10 koenzimet, a racemid-hidrokloridot és a riluzolt.19

a Huntington-kór jelenlegi kezelése nagyrészt tüneti jellegű, amelynek célja az egyes betegek motoros és pszichológiai diszfunkciójának csökkentése. Általában a chorea kezelése nem ajánlott, kivéve, ha funkcionális vagy társadalmi károsodást okoz. Az olanzapin vagy a riszperidon atípusos antipszichotikumokról megállapították, hogy csökkentik a chorea-t, és kisebb az extrapiramidális mellékhatások kockázata a tipikus szerekhez képest., Más szerekről, köztük a riluzolról, a tetrabenazinról és az amantadinról kimutatták, hogy javítja a koreát.20,21 Hagyományos neuroleptikumok, pl. haloperidol javíthatja chorea, de összefüggésbe hozható a megnövekedett kockázata, tardiv dyskinesia, dystonia, nyelési nehézség, valamint a járás zavarok, valamint nem tekinthető első sorban ügynökök.

a szelektív szerotonin visszavétel gátlók (SSRI-k) lettek az első vonalbeli szerek a depresszió kezelésében Huntington-kórban., Bár az SSRI-kkel nem végeztek kontrollált vizsgálatokat Huntington-kórban szenvedő depressziós betegeknél, úgy tűnik, hogy ezek a szerek jól toleráltak és hatásosak. Emellett az SSRI-k elnyomhatják a chorea-t és csökkenthetik az agressziót a Huntington-kórban.22 az adagot alacsonyan kell kezdeni, és szükség esetén kéthetente meg kell duplázni. A benzodiazepinek rövid lefolyása hasznos lehet az együtt előforduló szorongáshoz. Az új antipszichotikumok, mint például a klozapin, a kvetiapin és az olanzapin gyakran szükségesek a pszichózis kezelésére Huntington-kórban.,23 a valproinsav hasznos lehet az agresszió és ingerlékenység hosszú távú kezelésében.24

a humán magzati striatális graftok túlélhetik a transzplantációt, és klinikai előnyökkel járhatnak Huntington-kórban szenvedő betegeknél.25 funkcionális neuroimaging vizsgálat kimutatta a metabolikus aktivitás fokozódását és a motoros, kognitív és viselkedési intézkedések kismértékű javulását néhány betegnél.26 ez a kezelési módszer még kísérleti jellegű, és a hosszú távú kimenetellel kapcsolatos információk még nem állnak rendelkezésre.,

Neuroacanthocytosis

klinikai jellemzők

a Neuroacanthocytosis egy ritka, multisystem, degeneratív betegség ismeretlen etiológiájú, amelyet a deformált vörösvérsejtek jelenléte jellemez, acanthocyták néven ismert spiculusokkal és rendellenes akaratlan mozgásokkal. Úgy tűnik, hogy a rendellenesség Japánban különösen gyakori, autoszomális recesszív, domináns vagy X-kapcsolt örökléssel továbbítható.27 a megjelenés átlagos életkora körülbelül 30 év, és általában progresszív, a halál a diagnózistól számított 15 éven belül következik be., Az orofacialis régió akaratlan koreikus és disztonikus mozgása, valamint a nyelv és az ajakharapás gyakorlatilag diagnosztikus, bár a mozgási rendellenességek teljes spektruma látható.28 Egyéb klinikai jellemzők chorea a végtagok (elsősorban a lábakban), hogy utánozzák a Huntington-kór, idegi neuropathia (az esetek 50%), areflexia, s felemelte plazma kreatin-kináz szint. A görcsrohamok is gyakoriak és bemutató jellegűek lehetnek. A pszichiátriai tünetek jellemzőek, beleértve az apátiát, a depressziót, a szorongást és az obszesszív-kompulzív szindrómát., A Huntington-kórral ellentétben azonban a mentális romlás minimális.29

diagnózis és kezelés

a diagnózis általában családi anamnézis, az eritrociták morfológiai analízise és a plazma kreatin-kináz szintjének emelkedése alapján történik. Az acanthocyta képződésének patogenezise még mindig nem tisztázott.28 a mágneses rezonancia képalkotás (MRI) a caudate degenerációját és a generalizált agyi atrófiát mutatta. A T2-súlyozott MRI fokozott jelzése a caudate-ban és a putamen-ben közös jellemző. Ezek az eredmények nem specifikusak., A legkövetkezetesebb neuropatológiai lelet a főleg kis-és közepes méretű neuronok kiterjedt elvesztése, valamint a caudate, putamen, pallidum és substantia nigra gliózisa, A szubtalamikus mag és az agykéreg viszonylagos megkímélésével.30 a kezelés nagyrészt támogató.

Dentatorubralpallidoluysian atrophia

DRPLA a 12.kromoszómára lokalizált génhibával rendelkező triplett repeatorubralpallidoluysian disorder.,31 a klinikai fenotípusok kialakulása összefügg az 53,32 Atrofin-1-et meghaladó Cag ismétlési hosszúsággal, mutáns fehérje, funkciója nem ismert. Észak-Amerikában és Európában ritkán fordul elő ilyen eset, de Japánban gyakoribb.33 autoszomális domináns módon öröklődik, klinikai jellemzői közé tartozik a chorea, a myoclonus, az ataxia, az epilepszia és a kognitív hanyatlás. A Neuroimaging vizsgálatok a kisagy, a középagy tegmentum és a kamrai dilatációval rendelkező agyféltekék atrófiáját mutatták ki., Patológiásan neuronális veszteség és gliózis alakul ki a fogazott magban, a vörös magban, a globus pallidusban és a szubthalamikus magban.31

Wilson-kór

A Wilson-kór egy autoszomális recesszív rendellenesség, egyetlen betegség lokusz tartózkodó kromoszóma 13q14.3.34 a gén úgy tűnik, hogy teljesen penetráns, minden egyén homozigóta Wilson-kór fejlődő valamilyen formában a betegség, és a testvérek 25% – a a fejlődő betegség., A legtöbb szempontból a klinikai heterogenitása máj versus neurológiai előadások nem úgy tűnik, hogy meghatározza a jellemzői a genetikai heterogenitás. Bár a Wilson-kór pontos patofiziológiája ismeretlen marad, a fő hiba valószínűleg a fehérje komplexációjának problémája, ami a réz kiválasztódásának károsodását eredményezi.35

klinikai jellemzők

A Wilson-kór legmegdöbbentőbb aspektusa a klinikai megjelenésben megjelölt fajta., A megnyilvánulások általában monoszimptomatikusan vagy más klinikai jellemzőkkel egyidejűleg kezdődnek, amelyek hajlamosak az aszimmetrikus vagy fokális hiányokra. A Wilson-kórban szenvedő betegek csaknem fele először neurológiai problémákat tapasztal az élet második vagy harmadik évtizedében. A remegés általában a kezdeti tünet, amely nyugalomban, működés közben vagy testtartásban lehet, míg a chorea általában nem fordul elő önmagában, inkább dystonia, merevség és dysarthria kombinációjaként., A Wilson-kórban a remegés legjellemzőbb mintája egy durva, szabálytalan, oda-vissza mozgás, amelyet az akció vált ki, amikor a karokat előre tartják és vízszintesen hajlítják, “szárnyveréssel”. A cerebelláris eredmények szintén gyakoriak, hasonlítanak a sclerosis multiplex gyakori mintájára. A paroxizmális mozgási rendellenességektől néha differenciálatlan görcsöket írtak le, bár fiatalkori esetekben gyakoribbak. Fontos felismerni, hogy a túlzott rézterhelés még enyhe tünetekkel rendelkező betegeknél is súlyos lehet.,

A Wilson-kór egyik legszembetűnőbb szemészeti bemutatása a Kayser-Fleischer gyűrűk (KF gyűrűk) jelenléte. A KF gyűrűk barnás vagy zöldes árnyalatúak, általában a perifériás szaruhártya felső pólusában találhatók. A KF gyűrűket közvetlen szemészeti vizsgálattal lehet kihagyni, a végleges elemzéshez pedig egy tapasztalt szemész gondos réslámpa-vizsgálatot igényel. Megfelelő klinikai előzményekkel a Wilson-kór diagnózisa, különösen a neurológiai forma, akkor végezhető el, ha KF gyűrű van jelen.,

a finom klinikai jellemzők felismerése a Wilson-kór klinikai diagnózisának fő kihívása. A változó fizikai jelek és tünetek, amelyek szakaszosak lehetnek, újabb nehézséget jelentenek a korai diagnózisban. Ezt a diagnózist mindig figyelembe kell venni minden 40 évesnél fiatalabb, bármilyen típusú mozgási rendellenességben szenvedő betegnél, mivel hiányzik a diagnózis lehetősége, amikor tünetei enyhék, az egyik legnagyobb kihívás ebben a kezelhető rendellenességben.,

diagnózis és kezelés

bár a Wilson-kór genetikai rendellenességeinek diagnosztikai vérvizsgálata a közelmúltban elérhetővé vált, a diagnózis továbbra is nagyon támaszkodik a megfelelő klinikai anamnézisre és a kompatibilis klinikai eredményekre, valamint a réz metabolizmust érintő vérvizsgálatokra, amelyek eredményei a betegség stádiumától függően változhatnak. Míg a szérum jött egy egyszerű, de hasznos szűrővizsgálat, ismert, hiánya nem egyedi a Wilson-kór megtalálható egyéb feltételek, például a nephrosis szindróma, a protein-losing enteropathia, valamint sprue., A 24 órás vizelet rézkiválasztásának mérése érzékenyebb eredményt ad, bár a megállapítás normális lehet tünetmentes betegeknél vagy májbetegségben szenvedő betegeknél. A májbiopszia a legérzékenyebb és legpontosabb teszt, amely szinte minden Wilson-kórban szenvedő betegnél fokozott májréztartalmat eredményez; ez a teszt azonban invazív, és nem széles körben elérhető. MRI az agy általában kóros betegeknél neurológiai Wilson-kór, felfedve fokozott jelintenzitás T2-súlyozott képek bevonásával bazális ganglionok, középagy, és pons., Ezek a rendellenes eredmények azonban a sikeres kezelés után javulhatnak. Ezért a tipikus újonnan diagnosztizált betegek tüneti, meg kell várni, hogy a csökkent szérum ismert szint (<300 mg/l), magas, 24 órás vizelet réz kiválasztás (>100 µg/nap), magas máj réz tartalom biopszia (ha végzett), valamint a jelenléte KF gyűrű a neurológiai esetek.

mint már említettük, a Wilson-kór kezelhető, májtranszplantációval potenciálisan gyógyító kezelés történik., Ez a betegség, ha korán diagnosztizálják és kezelik, a teljes gyógyuláshoz társulhat. Másrészt, ha elmulasztják, a betegség visszafordíthatatlan neurológiai fogyatékosságot okozhat az érintett egyénekben. Az alacsony réz – vagy rézmentes élelmiszerek, mint a laktovegetarian diéta, ritkán megfelelőek további terápia nélkül. A cinkterápia szerepe a tüneti Wilson-kórban nem tisztázott, bár általában tünetmentes egyéneknél ajánlott., Penicillamin talán a leghatásosabb réz kelátképző elérhető már többnyire, mint az első vonalbeli terápia kezdeti, mind a hosszú távú gazdálkodási, bár a krónikus kezelés kapcsolódó különböző mellékhatások, főleg bőrkiütés vagy elszíneződés. A penicillamin a kezelés megkezdése után neurológiai károsodást okozhat.,

jóindulatú örökletes chorea

a jóindulatú örökletes chorea vagy az esszenciális chorea egy másik, autoszomális domináns módon örökölt rendellenesség, amelyet koreiform mozgások jellemeznek, de többféle módon különbözik a Huntington-kórtól (2.táblázat). A Huntington-kórral ellentétben a jóindulatú örökletes chorea choreiform mozgásának kezdete korai gyermekkorban van; a tünetek súlyossága a második évtizedben csúcsosodik ki, az állapot pedig nem progresszív.36,37 a várható élettartam normális, egyes jelentések szerint a betegség az életkorral javul., Az állapot nem kapcsolódik más neurológiai hiányokhoz, bár egyes szerzők úgy vélik, hogy ez egy heterogén szindróma, amelynek számos oka lehet.38 ezenkívül néhány, a kezdeti diagnózissal rendelkező család más rendellenességekkel is rendelkezik, ha alaposabban megvizsgálják. Mindazonáltal a jóindulatú örökletes chorea a korai kezdetű, nem progresszív, komplikációmentes chorea különálló betegségének tekinthető, a 14Q kromoszómán lévő TITF-1 gén mutációjával.,37,39

Egyéb

vannak más öröklött idegrendszeri rendellenességek, hogy lehet jelen a kiemelkedő chorea. Ezek a feltételek ritkák, és a részleteket nem tartalmazza ez a felülvizsgálat., Examples include paroxysmal choreoathetosis, familial chorea-ataxia-myoclonus syndrome, pantothenate kinase associated neurodegeneration (PKAN or Hallervorden-Spatz syndrome), intracerebral calcification with neuropsychiatric features, multisystem degeneration, olivopontocerebellar atrophy, and spinocerebellar degeneration (Sanger Brown type).40