Az agy a születés előtt: az fMRI használata a magzati Neurodevelopment | Environmental Health Perspectives | Vol titkainak feltárására. 126, No. 11

az autizmustól a skizofréniáig sok agyi rendellenességet régóta úgy gondolják, hogy az agy idegsejtjei közötti kapcsolatokkal kapcsolatos problémák merülnek fel.1 milliárd szálszerű szál keresztezi az agyat, labirintushálózatokat alkotva, amelyek üzeneteket közvetítenek a különböző agyi régiók között.2 A tudósok ezt a jelátviteli spagettit “connectome” – nak, 1-nek nevezik, amely az agyban lévő idegi kapcsolatok billióinak tervét alkotja.,

egyes kutatók feltételezik, hogy ezek a kapcsolatok a személyiség, a viselkedés, a megismerés és a memória alapvető aspektusait kódolják. Sebastian Seung idegtudós 2012-es Connectome című könyvének feliratozásakor az idegi vezetékeink arra késztetnek minket, hogy kik vagyunk.3

az elmúlt évtizedben a funkcionális mágneses rezonancia képalkotásnak (fMRI) nevezett neuroimaging technika fejlődése példátlan pillantást vetett a kutatókra, hogy ezek a kapcsolatok hogyan alakulnak ki a születés előtt és röviddel azután. Ezekkel az előrelépésekkel elkezdték feloldani az abnormális agyfejlődés néhány aláírását is.,

fMRI nem tökéletes. A technológia által generált képeket gyakran úgy kell manipulálni, hogy korrigálják a torzítást, és hogy az agyszkennelést egy következetes, összehasonlítható sablonra méretezzék. A mozgás problémákat okoz az adatelemzésben és az értelmezésben—a csecsemők és a magzatok pedig hírhedten hajlékonyak, hacsak nem alszanak vagy nem nyugtatóznak. Végül, a technikai kérdések potenciálisan olyan tárgyakat eredményezhetnek, amelyeket nem lehet hibának tekinteni.4

azonban az fMRI új szintű hozzáférést biztosított a fejlődő agyhoz., Emellett az idegfejlődés eredetének megértése—és ahol az agy működése elromlik-új betekintést nyújthat a környezeti expozíciók hatásaiba.5 Az eredmények egy nap utat biztosíthatnak az új neuroprotektív stratégiák számára.

az Agyfejlődés fekete doboza

az emberi agyfejlődés nem sokkal a fogantatás után kezdődik, és a korai felnőttkorban folytatódik. A magzati agy a terhesség harmadik hetében kezd kialakulni., A neurális progenitor sejtek elkezdenek osztódni és differenciálódni a neuronok és a glia, a két sejttípus között, amelyek az idegrendszer alapját képezik.6

a kilencedik héten az agy kicsi, sima szerkezetként jelenik meg. A terhesség alatt az agy szerkezete megváltozik, ahogy növekszik, és elkezdi kialakítani azokat a jellegzetes hajtásokat, amelyek különböző agyi régiókat jelölnek. Az agyi anatómia változásai drámai változásokat tükröznek a sejtek szintjén. A különböző agyi régiók neuronjai elkezdik előállítani azokat a kémiai jelzőmolekulákat, amelyek lehetővé teszik az idegsejtek közötti kommunikációt., Kialakulnak azok a rostpályák, amelyek az agy információs szupersztrádájává válnak. A neokortexet alkotó sejtek—az agy azon része, amely koordinálja a látást, a hangot, a térbeli érvelést, a tudatos gondolatot és a nyelvet—elkezdenek kommunikálni.6

bár a működő agy alapja prenatálisan össze van szerelve, maga az agyműködés a születés után tovább fejlődik, nagyrészt szenzoros bemenet által vezérelve. Az idegi kapcsolatok száma felrobban az élet első éveiben-ezt a jelenséget néha szinaptikus “big bang” – nak nevezik.,”7 2 éves kor után csökken a neurális kapcsolatok száma. A szinaptikus metszésnek nevezett folyamat során az agy megszervezi a connectome-ot, hogy hatékonyabban működjön, eltávolítva a nem hatékony kapcsolatokat a teljesítmény maximalizálása érdekében.

egy nagy állat-és epidemiológiai kutatás azt sugallja, hogy a káros környezeti ingerekkel, például az anyai stresszel vagy mérgező szerekkel szembeni prenatális expozíció megváltoztathatja a magzati agy fejlődési pályáját.8 a közelmúltig azonban a prenatális neurodevelopment egy fekete doboz volt.,

“nem sokat tudunk arról, hogy mi történik a magzati életben, mert még nem volt eszközünk az agy fejlődésének mérésére a magzati életben” – mondja Robert Wright, a New York-i Mount Sinai Icahn Orvostudományi Iskola környezetvédelmi epidemiológusa és gyermekorvosa. “Lehet, hogy még különböznek a fejlődés, mint a szenzoros bemenet nagyrészt biokémiai telt anya-gyermek, ellentétben a közvetlen tapasztalat, a hang, a fény, a hőmérséklet, mozgás, hogy egy gyermek az élmények.,”

a fejlődő agy az ilyen környezeti és endogén ingerekre támaszkodik, hogy segítsen meghatározni, mely kapcsolatokat kell metszeni, és melyiket nem. “Amikor egy neuron megfelelő jel után tüzel, szinaptikus kapcsolatai megszilárdulnak” – magyarázza Wright. “Ha egy neuron szinaptikus kapcsolatát ritkán indítják el, akkor visszafejlődik és eltávolításra kerül.”

a toxikus expozíció befolyásolhatja az agy azon képességét, hogy megkülönböztesse a fontos kapcsolatokat a lényegtelenektől, megváltoztatva a connectome fejlődését., Például az ólom a neuronok spontán tüzelését okozhatja megfelelő jel hiányában-mondja Wright. “A neuronális aktivitás helytelen indukálásával megváltoztathatja a szinaptikus képződés és a szinaptikus metszés normális pályáját, amely a konnektóma kialakulásának alapja” – magyarázza. Végül az ilyen típusú interferencia maladaptív agyi jelátviteli hálózatok kialakulásához vezethet.

Fejlődő Eszközök Tanulmány az Agy Méhen belüli

a Legtöbb, amit a tudósok tudni a magzati agy fejlődését származik nézi állat agya, vagy elemzi emberi halál utáni minták.,5 Ez a kutatás betekintést nyújtott az agyszerkezet fejlődésébe, de kevés nyomot kínál arról, hogy a funkcionális rendszerek hogyan szerveződnek.

az emberi magzati agy működésének legkorábbi vizsgálata az 1950-es évekre nyúlik vissza. amikor a kutatók elektródákat helyeztek egy terhes nő hasára és a méhnyak falára a munka során, észlelhették az elektromos impulzusokat, amelyek a magzati agyi aktivitást jelezték.5 kutató kezdte észrevenni, hogy az elektromos aktivitás bizonyos mintái neurológiai rendellenességekkel járnak.,9

az 1990-es években a tudósok kísérleteztek az fMRI-vel, hogy feltérképezzék a kapcsolatokat az agy különböző régióiban.5 az fMRI észleli az agyi aktivitás változásait a véráramlás változásaival kapcsolatban. Az fMRI alatt a beteg általában egy feladatot lát el—például arcképeket vagy ujjcsapokat nézegetve -, miközben a gép az agyát vizsgálja. A kutatók az agy olyan területeit keresik, amelyek a feladat során kigyulladnak.,

addigra az idegtudósok tudták, hogy sokkal több történik funkcionálisan, mint egy ingerrel vagy feladattal, de nem volt világos, hogyan lehet ezeket a funkciókat legjobban megvizsgálni. Aztán 1995–ben az akkori végzős hallgató, Bharat Biswal váratlan megfigyelést tett: az agy folyamatosan jeleket ad, még akkor is, ha nem foglalkozik feladattal.10 az fMRI manipulálása ezeknek a nyugalmi állapotjeleknek a mérésére lehetővé tette a tudósok számára, hogy először vizsgálják meg az agyi aktivitást anélkül, hogy az alanynak annyira meg kellene érintenie az ujját.,

a nyugalmi állapotú fMRI árnyaltabb képet nyújtott a különböző agyterületeket összekötő autópályákról és interstatesekről. Ezek a kapcsolatok képezik az agy különböző régióinak egymással való kommunikációjának alapját. Míg a nyomozók korábban csak egy adott agyterületen belüli funkció tanulmányozására korlátozódtak, most már nagyképű, hálózati szintű kérdéseket tehetnek fel az agyműködésről.7

az agyi hálózatok kialakulásával kapcsolatos válaszok keresése során a kutatók koraszülött csecsemőkhöz fordultak.,Világszerte az összes csecsemő 11 közel 10% – a koraszülött, azaz a terhesség 37. hetének vége előtt születik.12 a csecsemőkkel összehasonlítva ezek a gyermekek nagyobb valószínűséggel alakulnak ki autizmus spektrum rendellenességek, figyelemhiányos/hiperaktivitási rendellenességek, érzelmi rendellenességek és neurológiai rendellenességek.13 koraszülöttnek is nagyobb a valószínűsége, hogy később kognitív nehézségei és problémái lesznek az iskolában.13 a növekvő kutatási testület azt sugallja, hogy ezeket a kognitív károsodásokat az agynak a születés előtt vagy röviddel azután történő bekötésének zavarai okozhatják.,5

Christopher Smyser, a Missouri állambeli St. Louis-i Washington Egyetem gyermekgyógyászati neurológusa a koraszülött agy fMRI képeit használta a connectome prenatális fejlődésének tanulmányozására. 2010-ben megmutatta, hogy a 26 héten belül született csecsemők a felnőtteknél megfigyelt funkcionális agyhálózatok számos éretlen formájával rendelkeztek.14

a Smyser és mások által végzett első vizsgálatok azt mutatták, hogy az agy kommunikációs csatornái a születés előtt jelen voltak, bár éretlen állapotban., A koraszülöttek felajánlották a kutatóknak a lehetőséget, hogy tanulmányozzák az idegminták fejlődését, amelyek általában az anyaméhben zajlanak. A kutatók azonban nehezen tudták megtudni, hogy az ezekben a csecsemőkben látott minták tükrözik-e az agyi kommunikációs hálózatok normális fejlődését. Milyen volt a funkcionális kapcsolat egészséges terhesség alatt?

a magzati agy képalkotása

a feladat alapú fMRI mindig is rossz lehetőség volt a túl fiatal gyermekek tanulmányozására az utasítások követéséhez. A méhben még kevésbé volt megvalósítható., “Soha nem tudhatod, hogy mi a magzat, akár feladatot, akár nyugalmat végez” – mondja Veronika Schöpf, az ausztriai Grazi Egyetem neuroimaging professzora.

2010-ben a Schöpf nyugalmi állapotú fMRI-t használt a magzatok agyának tanulmányozására. Végül több mint 100 magzat agyát szkennelte be anyjuk méhében.15 trükkös feladat volt—a magzat túl sok mozgása elmoshatja a képet. Végül Schöpf 16 egészséges magzat funkcionális képét gyűjtötte össze a terhesség 20-36. hetében., Tanulmánya volt az első, amely kimutatta, hogy a nyugalmi állapotú hálózatok jelen voltak—és kimutatható—egy magzatban.

a vizsgálat idején az agy funkcionális hálózatainak kialakulásának kronológiája még ismeretlen volt. Azonban egy 2014-es nyomon követési vizsgálatban 32 egészséges magzat, Schöpf et al. megmutatta, hogyan alakult ki a connectome a terhesség második felében, mivel a különböző agyi régiók közötti rövid és hosszú távú kapcsolatok alakulnak ki.16 megállapították, hogy ezeknek a hálózati kapcsolatoknak a fejlesztése körülbelül 27-30 hétig tart.,

nagyjából egy időben, Moriah Thomason, gyermekgyógyász, neurológus, a New York University School of Medicine, megjelent az első tanulmány bizonyítani a korral összefüggő változások a magzati agy hálózatok. Egy kohorsz terhes nők Detroit, talált különbségek funkcionális kapcsolat között 25 egészséges magzatok a második versus A harmadik trimeszterben.17 bizonyítékot talált az agy két féltekéjén a tükörrégiók közötti szinkronizált aktivitásra is., A tanulmány kimutatta, hogy ez a koordinált tevékenység mintája erősebb lett a terhesség minden egyes hetével.

Schöpf és Thomason korai tanulmányai az első bizonyítékot szolgáltatták a magzati agy funkcionális fejlődésének időzítéséről. Azt is kimutatták, hogy a nyugalmi állapotú fMRI hasznos eszköz lehet a magzati neurodevelopment kritikus ablakainak azonosításában és jobb megértésében. Ezzel az alapossággal a nyomozók most arra törekszenek, hogy tisztázzák a neurológiai betegség eredetét.,

a születés után végzett koraszülött csecsemőkkel végzett vizsgálatok során a kutatók nehezen tudják, hogy a fejlődési rendellenességek a koraszülésből származnak-e (pl. oxigénhiány következtében), valamint a későbbi orvosi beavatkozások stresszéből, vagy ha ezek a rendellenességek az anyaméhben megkezdett betegségfolyamatok eredménye. A puzzle e darabja nélkül lehetetlen megállapítani, hogy a koraszülés tünet vagy fejlődési problémák oka.,

ugyanez mondható el a legtöbb korai életkori környezeti expozíciós tanulmányról. “Ha nem tudja leválasztani a prenatálist a szülés utáni környezetről, akkor nem juthat el a betegség kialakulásához” – mondja Thomason.

az ólom expozíció egy példa. A magzati ólomnak való kitettség gyermekkori kognitív károsodásokkal jár.8 Ha azonban az ólom jelen volt az anya környezetében a terhesség alatt, akkor valószínűleg jelen lesz a gyermek környezetében is (feltéve, hogy az anya és a gyermek együtt él abban az otthonban, ahol terhes volt)., Ezért nehéz meghatározni, hogy a kedvezőtlen kognitív kimenetel a magzati életben vagy a gyermek 1 vagy 2 éves korában történt-e. “A hatás kezdetének megállapítása lehet annak megértése, hogy a kritikus ablak a magzati élet vagy az élet későbbi szakaszában van-e” – mondja Wright.

koraszülés esetén a kutatók ideális esetben elemeznék a koraszülöttek agyát a születés előtt, de gyakran nehéz meghatározni, hogy mely csecsemők születnek Korán., Thomason azonban csak ezt sikerült megtennie azáltal, hogy tanulmányozta a terhes detroiti nők kohorszának egy részét, akik idő előtt folytatták a szállítást. 2017-ben Thomason bemutatta az első közvetlen bizonyítékot arra, hogy a koraszülött csecsemőket a születés előtt másképp lehet bekötni.18 Az fMRI-képek generált terhesség alatt javasolt a különbség a között, hogy az agy a koraszülött ellen kifejezés babák: Egy területen, a bal oldalon, az agy, hogy később formák nyelvi-feldolgozás régió volt gyengébb kapcsolatok más agyi régiókban a magzatok lenne született koraszülött képest magzatok végzett kifejezés.,

fontos, hogy kicsi volt-mindössze 14 koraszülött és 18 hónapos terhesség -, és az eredmények orvosi relevanciája még nem tisztázott. Hosszú távú vizsgálatokra van szükség annak meghatározásához, hogy a méhen belüli különbségek megjósolják-e a kognitív károsodást az élet későbbi szakaszában, Thomason szerint.

Thomason detroiti kohorszának legidősebb gyermekei már elérték az iskolai kort. Azon dolgozik, hogy összekapcsolja a korai agyi aktivitás mintáit a gyermekkori viselkedési eredményekkel, beleértve a beszédet, a motoros készségeket és a megismerést., Ha a magzati agyban a funkcionális kapcsolat térképei kiderülnek, hogy megjósolják az egészségügyi eredményeket az élet későbbi szakaszában, az eredmények közelebb hoznak minket a neurodevelopmentális problémák eredetének megértéséhez.

Thomason számára azonban kutatása ugyanolyan fontos, hogy megtalálja a megváltoztatható körülményeket egy olyan környezetben, amely megváltoztathatja a gyermek fejlődési pályáját, mint a betegség kialakulásának megértése. Az otthoni látogatások során információkat gyűjtött az egyes gyermekek környezetéről., “A magzati agyi aktivitás előre jelezhet egy adott eredményt, de milyen egyéb környezeti tényezők pufferolnak vagy súlyosbítják a prenatális kockázati tényezőket?”kérdezi.

környezeti egészségügyi kapcsolatok

más kutatók egyetértenek abban, hogy a környezeti kockázati tényezőkre gyakorolt hatás kulcsfontosságú lehet a hatékony neurobehaviorális beavatkozások kifejlesztéséhez.4 koraszülött csecsemők esetében a beavatkozások magukban foglalhatják a kórházi környezet megváltoztatását-mondja Annemarie Stroustrup, a New York-i Mount Sinai Kórház neonatológusa.,

“az újszülött intenzív osztályt nem a környezeti egészségbiztonságra tervezték” – mondja Stroustrup. A koraszülött csecsemők számos ismeretlen stresszel szembesülnek a NICU-ban-az erős fényektől a hangos hangoktól a stresszes beavatkozásokig és a potenciálisan mérgező vegyi anyagokig.19 például a műanyag orvosi berendezések hormonromboló vegyi anyagokat, például ftalátokat vagy fenolokat tartalmazhatnak, az intravénás adagoló oldatok pedig magas neurotoxikus fémeket, például alumíniumot tartalmazhatnak., Bár az ilyen expozíciók nagyrészt vagy teljesen tolerálhatók az idősebb betegeknél, toxicitásuk a koraszülötteknél fokozódik.20

Stroustrup egy tanulmányt vezet, amelynek célja A NICU-expozíciók fejlődési hatásainak vizsgálata.11 azt tervezi, hogy beépíti a neuroimaging, hogy értékelje neurodevelopment koraszülött csecsemőknél NICU ellátás, majd hasonlítsa össze a korai agyi kapcsolat intézkedések Az expozíció és a gyermekkori viselkedési eredmények., “Ha kiderül, hogy egyes morbiditások a NICU környezeti expozícióival kapcsolatosak, akkor ezt az információt fel lehet használni a NICU környezet javítására” – mondja.

az agy műanyag, különösen gyermekkorban. Ez azt jelenti, hogy képes megszervezni idegi kapcsolatait a környezetére adott válaszként—beleértve mind a pozitív, mind a negatív hatásokat. Bár a toxikus expozíció negatív hatással lehet, más pozitív hatások segíthetnek az ellenálló képesség kialakításában és a negatív hatások enyhítésében-mondja Wright.,

“tévhit, hogy ha egy bizonyos vegyi anyagnak van kitéve, akkor sérült agyat kell kapnia” – mondja. “A kedvezőtlen eredmények semmiképpen sem a sors. A pozitív hatások újragondolhatják az agyat.”