Az 1980-as évek elején MacDowell modellezett a Vogue magazin számára, és megjelent Yves Saint Laurent, Vassarette, Armani parfüm, Sabeth-Row, Mink International, Anne Klein és Bill Blass reklámkampányaiban. A Times Square-I óriásplakát-sorozat és a Calvin Klein országos tévéreklámjai felkeltették a figyelmet, és az 1984-es Greystoke: The Legend of Tarzan, Lord of the Apes című filmjében debütált., Ebben a szerepben, MacDowell sorait Glenn Close nevezte el, mert Déli akcentusát túlságosan hangsúlyosnak tartották az angol nő szerepéhez. 1985-ben MacDowell támogató szerepet töltött be, mint orvos a St. Elmo tűzében.
MacDowell a Cannes-i Fesztiválon, 2003-ban
MacDowell tanult módszer eljárva, a tanárok, az Actors Studio amellett, hogy dolgozik, magántulajdonban, a híres edző Harold Guskin. Négy évvel később Steven Soderbergh rendező a Szex, hazugság és videóklip című független filmben alakította (1989)., Előadása elnyerte a független szellem díjat, a Los Angeles-i Filmkritikusok Szövetségének díját, valamint a legjobb színésznő Golden Globe-díjának jelölését, többek között a díj jelölést, ami számos főszerepet eredményezett olyan filmekben, mint a Green Card, a szépség tárgya és a rövid darabok. Az 1990-es években, MacDowell elért sztárság miatt a box office sikere igazgató Harold Ramis 1993-as vígjáték, idétlen időkig, valamint a Négy Esküvő, egy Temetés (1994), ellenkező Hugh Grant.,
1986 óta a MacDowell a L ‘ Oréal kozmetikai és fodrász cég nyomtatott és televíziós reklámjaiban jelent meg. A későbbi években elsősorban televízióban és független filmekben szerepelt. 2012-ben együtt szerepelt a Jane by Design rövid életű ABC családi sorozatban. 2013-tól 2015-ig a Hallmark Channel családi sorozatában, a Cedar Cove-ban szerepelt. 2018-ban MacDowell szerepelt a Hallmark Hall of Fame filmben, amelyet Roger Spottiswoode rendezett Mary Alice Monroe, a The Beach House regénye alapján., Szintén 2018-ban szerepelt a Ready or Not című horror komédia filmben, amelyet 26 nap alatt lőttek le. A film 2019-ben jelent meg, kritikai és kereskedelmi sikert aratott. 2019-ben a BBC sitcom Cuckoo-ban szerepelt. Az NBC polgármesterének 2021 januárjában sugárzott epizódjában MacDowell jellemzi magát.