nincs egyedül. A Levofloxacin a fluorokinolonoknak nevezett gyógyszerek egyik osztálya, a világ egyik leggyakrabban felírt antibiotikuma. Az Egyesült Államokban 2015-ben, az orvosok kaptam, 32 millió receptet, a gyógyszerek, így az ország negyedik legnépszerűbb osztály antibiotikum. De az emberek kis százaléka számára a fluorokinolonok rossz hírnevet szereztek., A floxie Hope és My Quin Story nevű weboldalakon és Facebook-csoportokon több ezer ember, akik a fluorokinolon kezelés után megbetegedtek, összegyűlnek, hogy megosszák tapasztalataikat. Sokan leírják a pusztító és progresszív állapot, amely magában foglalja a tünetek kezdve pszichiátriai és érzékszervi zavarok problémák izmok, inak és idegek, hogy továbbra is, miután az emberek abbahagyták a kábítószer. Úgy hívják, hogy “floxed”.,
évtizedeken át szkeptikusak voltak a szabályozó szervek és az orvosi szakma képviselői, hogy egy rövid antibiotikum-kezelés ilyen pusztító, hosszú távú hatással járhat. De miután kitartó kampányol a beteg csoportok, attitűdök kezdett megváltozni 2008-ban, amikor az amerikai Food and Drug Administration (FDA) bejelentette, hogy az első, hogy milyen lenne a sorozat erős figyelmeztetést a mellékhatások a fluorokinolon típusú gyógyszerek, beleértve az ín szakadás, illetve visszafordíthatatlan idegi károsodást., 2016-ban az ügynökség elfogadta egy potenciálisan állandó szindróma fennállását, amelyet fluorokinolonnal összefüggő fogyatékosságnak (fqad) nevez, és javasolta, hogy a gyógyszereket súlyos fertőzésekre fenntartsák. Ez a lépés más szabályozó ügynökségeket váltott ki az antibiotikumok újraértékelésére: a Health Canada 2017 januárjában figyelmeztette az orvosokat a tartós vagy letiltó mellékhatások ritka eseteire, és az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) várhatóan közzéteszi a biztonságossági felülvizsgálat eredményeit ebben az évben, a júniusra tervezett nyilvános meghallgatás után.,
a fluorokinolonok értékes antibiotikumok, és a legtöbb ember számára biztonságosak. Mégis olyan széles körben írják elő, hogy mellékhatásaik csak az Egyesült Államokban több százezer embert károsíthattak, mondják a tudósok, akik a betegekkel dolgoznak a FQAD okainak kiküszöbölésére. Azt mondják, hogy a fluorokinolon toxicitás lenyűgöző példát mutat arra, hogy az antibiotikumok nem csak a mikrobákat károsítják-súlyosan károsíthatják az emberi sejteket is., Egészen a közelmúltig az antibiotikumok mellékhatásainak vizsgálata arra összpontosított, hogy a gyógyszerek hogyan zavarják az emberi mikrobiomot-mondja James Collins, a Cambridge-i Massachusetts Institute of Technology orvosmérnöke. “Az antibiotikumok szintén megzavarják a sejtjeinket, és elég komoly módon” – mondja.
a fluorokinolonok sötét oldala
a kinolon antibiotikumok, amelyeket először az 1960-as években fejlesztettek ki, megölik a baktériumokat a II.osztályú topoizomerázoknak nevezett enzimek blokkolásával, amelyek általában a DNS-t bontják a sejt replikáció során., Ezek az enzimek általában levágják a DNS kettős hélixét, átadják a szál másik részét a résen keresztül, majd javítják a vágást. De a kinolonok kötődnek az enzimekhez, megakadályozva őket a vágások javításában. Az 1980-as években a kutatók fluoratomokat adtak a kinolonok szerkezetéhez. Ez lehetővé tette, hogy az antibiotikumok behatoljanak a szövetekbe az egész testben, beleértve a központi idegrendszert is, és fokozták hatékonyságukat a bakteriális fertőzések széles skálájával szemben.,
néhány FDA által jóváhagyott fluorokinolont gyorsan kivontak a piacról súlyos mellékhatások és több haláleset után-például az 1999 — ben visszavont trovafloxacin, sérült máj. De mások a ritka mellékhatások ellenére mind a súlyos fertőzések, mind a rutin panaszok számára választott gyógyszerré váltak. “Ezek erősen használt gyógyszerek, mert nagyon hatékonyak” – mondja Joe Deweese, biokémikus, aki topoizomerázokat tanulmányoz a Lipscomb University College of Pharmacy-ben, Nashville-ben, Tennessee-ben., Az 1990-es években ciprofloxacint (ciprot) adtak a Perzsa-öbölben szolgáló amerikai csapatoknak profilaxisként anthrax spóráknak való kitettség esetén. 2001-ben pedig a cipro értékesítése az anthraxot érintő terrorista támadások sorozata után emelkedett; az Egyesült Államok Járványvédelmi és Megelőzési Központjai (CDC) 60 napos tanfolyamot ajánlottak mindenkinek, akinek fennáll a veszélye annak, hogy ki vannak téve.
de addigra néhány ember már jelezte a lehetséges problémákat., 1998-ban Stephen Fried amerikai újságíró (jelenleg a New York-i Columbia Újságíróiskolában) kiadta a keserű pirulák című könyvet felesége súlyos és tartós neurológiai reakciójáról az ofloxacinra. Segített elindítani a jelentések hullámát olyan webhelyeken, mint például a Quinolone antibiotikumok mellékhatás fóruma, amely 2001-re több mint 5000 hozzászólást tartalmazott. A néhai Jay Cohen, a San Diegó-i Kaliforniai Egyetem pszichiátere és orvosi kutatója a helyszíneken keresztül kereste fel a betegeket, és 45 esettanulmányt tett közzé.1, Cohen figyelmeztette, hogy a fluorokinolonok bevétele után néhány ember súlyos problémákat okozott több szervben. Ezek a hatások gyorsan jelentkeztek, hónapokig vagy évekig tartottak.
Cohen munkáját akkoriban nagyrészt elbocsátották az online fórumokra való támaszkodása miatt. De a panaszok és a betegek petíciói folytatódtak., Az 1980-as években, hogy a végén, 2015-ig, az FDA kapott jelentések több, mint 60.000 betegek részletező több száz, több ezer a súlyos káros események kapcsolódó 5 fluorokinolonok még a piacon (leggyakrabban ín szakadás, valamint neurológiai, pszichiátriai tünetek), beleértve a 6,575 jelentés a halálesetek. Az FDA szerint a kapott nemkívánatos eseményekről szóló jelentéseket – amelyeket a gyógyszergyártók, az orvosok és közvetlenül a fogyasztók küldenek be-nem lehet felhasználni arra, hogy következtetéseket vonjanak le a gyógyszerekkel kapcsolatos problémák súlyosságáról., Mégis, a fluorokinolonok több panaszt vonzottak, mint más szélesebb körben használt antibiotikumok. A nemkívánatos események mindössze 1-10% – át jelentik az FDA-nak, ami arra utal, hogy a fluorokinolonok csak az Egyesült Államokban több százezer embert károsíthattak-mondja Charles Bennett, a Dél-Karolinai Egyetem Columbia gyógyszertári Kollégiumának hematológusa. Bennett a mellékhatások Déli hálózatának igazgatója, egy állami finanszírozású gyógyszerbiztonsági őrző, amely 2010 óta dolgozik a fluorokinolonok által érintett emberekkel.,
2008-ban az FDA bejelentette a “black box” figyelmeztetéseket az ínszakadásról az antibiotikumokat kapók körében; 2013-ban hozzátette a visszafordíthatatlan idegkárosodás kockázatát. (Az ilyen figyelmeztetéseket egy fekete dobozba helyezik a gyógyszer címkéin, és felhívják a figyelmet a súlyos vagy életveszélyes kockázatokra.) Figyelmeztetésként a betegek pert indítottak a gyógyszergyártók ellen, azt állítva, hogy nem kaptak megfelelő tájékoztatást a kockázatokról., Ezeket az eseteket különböző módon nyerték el, elvesztették vagy rendezték meg nem nyilvános összegekért, és sokan még folyamatban vannak; a gyártók azzal érvelnek, hogy megfelelően kezelték a kockázatokat, és együttműködnek az FDA-val a biztonsági címkék frissítésében.
A November 2015, az FDA szavazott felismerni FQAD, mint egy szindróma alapján 178 esetben, hogy az ügynökség tekinthető egyértelmű: egyébként egészséges ember, aki elvitte fluorokinolonok a kisebb betegségek aztán kifejlesztett letiltása, esetleg visszafordíthatatlan conditions2., Az FDA zavaró mintát is észlelt: a fluorokinolonoknak sokkal nagyobb volt a fogyatékosság aránya a súlyos nemkívánatos eseményekről szóló jelentések között, mint más antibiotikumok.
mitokondriális károsodás
Beatrice Golomb a San Diego-i Kaliforniai Egyetemen egy évtizede dolgozik a fluorokinolonok által érintett emberekkel, kezdve David Melvinnel, egy rendőrrel és lelkes kerékpárossal, akinek kerekesszéket kellett használnia, miután levofloxacint kapott epididymitis gyanúja miatt 2007-ben., A bizonyítékok felhalmozódása, mondja Golomb, azt sugallja, hogy a fluorokinolonok károsítják a mitokondriumokat, az emberi sejtek energiacsomagjait, amelyek szimbiotikus, baktériumszerű sejtekből fejlődtek ki milliárd évvel ezelőtt. Ez a fajta kár hatással lehet minden sejt a szervezetben, elmagyarázza, hogy miért széles körű tünetek jelennek meg, és egyre rosszabb az idő múlásával.
a mitokondriális toxicitás számos gyógyszerosztály problémája, mondja Mike Murphy, aki a mitokondriumok biológiáját tanulmányozza a cambridge-i Egyetemen, Egyesült Királyságban., De mivel a mitokondriumok bizonyos hasonlóságokat tartanak fenn bakteriális őseikkel, az antibiotikumok különös veszélyt jelenthetnek rájuk. A kutatók kimutatták például, hogy az aminoglikozid antibiotikumok süketséget okozhatnak a mitokondriumok károsításával a fül hajsejtjében3.
Az 1980-as évekből származó izolált tanulmányok azt sugallták, hogy a fluorokinolonok károsítják a mitokondriális funkciót, de Collins és kollégái 2013-as tanulmánya4 a legmeggyőzőbb, mondják a kutatók., Beszámoltak arról, hogy az antibiotikumok több osztályban oxidatív stresszt váltottak ki — reaktív, oxigéntartalmú molekulák felhalmozódását-a mitokondriumokban, gátolva funkciójukat számos emlőssejtben, valamint egerekben. “Meglepődtünk, hogy milyen erős a hatás, és milyen gyakori a hatás a különböző osztályokon” – mondja Collins. De “a legnagyobb hatásokat a kinolonokban látták”.,
gyógyszeripari kutatók is észrevették a problémát: 2010-ben Yvonne Will toxikológus és kollégái a connecticuti Groton-ban a mitokondriális károsodás kimutatására irányuló vizsgálatot jelentettek a gyógyszerfejlesztés korai szakaszában5. Azt találták, hogy egyes antibiotikumok érintett mitokondriumok, míg mások nem. Minden fluorokinolon tesztelték sérült mitokondriumok az emberi máj sejtek—, hogy mi a kutatók le, mint “egy erős hatás” a terápiás koncentráció, bár Majd figyelmeztet, hogy nem lehet gondolni, hogy az eredmény a klinikai eredmények.,
de a mitokondriális károsodás lehetőségét még mindig nem értékelik széles körben az antibiotikum-kutatók és az orvosi közösség körében-mondja Collins. “Azt hiszem, az emberek általában azt feltételezik, hogy az antibiotikumok nem befolyásolják az emlős sejteket” – mondja. Az egyik probléma az, hogy még mindig nincs megbízható biomarker, amelyet a kutatók felhasználhatnak az emberek mitokondriális károsodásának tesztelésére, összekapcsolva a sejtvonal kutatását a klinikai tapasztalatokkal. Nem ismert pontosan, hogy a fluorokinolonok hogyan károsítják az emberi sejteket., Az antibiotikumok biztonságosságának 2013-as FDA-felülvizsgálata például idézett egy 1996-os tanulmányt6, amely arról számolt be, hogy a cipro DNS-töréseket okozott a mitokondriumokban számos emlős sejtvonalban. De Neil Osheroff, a Tennessee-i Nashville-i Vanderbilt Egyetem biokémikusa, aki fluorokinolonokat tanulmányoz, kétséges az eredmény. Saját laboratóriumi vizsgálatokat végzett, és megállapította, hogy terápiás koncentrációban az orvosok által előírt fluorokinolonok nagyon kevés hatással vannak az emberi DNA7-re., Eközben a mitokondriális kár, hogy nem ez az egyetlen elmélet a játék: a 2015-ös tanulmány végzett emberi vese cells8, számolt be, hogy a fluorokinolonok kötődnek vas atomok az aktív oldalak számos enzim, hogy módosítja a DNS, ami epigenetikai változások összefügghetnek néhány gyógyszer mellékhatása.
tavaly szeptemberben egy konferencián Bennett olyan előzetes adatokat jelentett be, amelyek arra utalhatnak, hogy miért csak néhány embernél jelentkeznek súlyos mellékhatások a fluorokinolonokból., Nyálmintákat vett 24 embertől, akik neuropszichiátriai mellékhatásokról számoltak be — például memóriavesztésről, pánikrohamokról és depresszióról—, és azt találták, hogy közülük 13 (57%) megosztott egy génváltozatot, amelyet általában a lakosság csak 9% – ában láttak. Bennett nem fedi fel a gén identitását, mert folyamatban van szabadalmi kérelme, de azt mondja, hogy úgy tűnik, hogy ez egy olyan webhely, amely a kinolonok rossz anyagcseréjéhez kapcsolódik. Egy ilyen mutáció veszélyesen magas szintű gyógyszer felhalmozódását okozhatja a sejtekben, beleértve az agyat is., Bennett most 100 résztvevővel folytat tárgyalást, hogy megtudja-e megismételni az eredményt. Ha igen, ez genetikai teszthez vezethet, hogy azonosítsa azokat az embereket, akiknek nem szabad gyógyszereket adni.
támogatás hiánya
A legtöbb tudós, akit a természet a fluorokinolonokról kérdezett, azt mondta, hogy további kutatásokra van szükség a mellékhatások megértéséhez. Collins reméli, hogy más állatmodellekben az antibiotikumok mitokondriális károsodását vizsgálja. Ő és Murphy a 4., 9. laboratóriumi vizsgálatok során azt is megállapították,hogy az antioxidánsok fluorokinolonok mellett történő adása enyhíti a mitokondriumokra gyakorolt hatásokat., Murphy érdekli a gyógyszerek mitokondriális toxicitásának elkerülésére irányuló kísérleteket; részvényeket birtokol egy olyan társaságban, amelynek célja, hogy néhányat felállítson. De ezek a kísérletek nehézkesek és drágák, különösen a néha életveszélyes helyzetekben adott gyógyszerek esetében-mondja. A Golomb jelenleg egy nem szervezett online felmérést végez, hogy információkat gyűjtsön több ezer beteg tapasztalatairól. Reméli, hogy hipotézisekhez vezet arról, hogy mi enyhítheti azokat a károkat, amelyeket ezután klinikai vizsgálatokban tesztelhetnek. De kevés támogatás áll rendelkezésre. Ez jellemző a kábítószer-biztonság kutatására., Az évek óta piacon lévő gyógyszerek vizsgálata nem prioritás az olyan kutatóintézetek számára, mint például az amerikai Nemzeti Egészségügyi Intézetek, – mondja Bennett. A gyártóknak nincs ösztönzésük a forgalomba hozatalt követő biztonsági vizsgálatok finanszírozására, különösen olyan szabadalmi oltalom alatt álló gyógyszerek esetében, mint a cipro és a levofloxacin, ahol az eladások túlnyomó többsége Generikus cégektől származik. “Tehát valójában senki sem küzdhet ezzel a munkával” – mondja Bennett.
egy másik tényező a tudósok vonakodása, hogy olyan eredményeket tegyenek közzé, amelyeket a gyógyszergyártók kedvezőtlennek találhatnak., “Hosszú múltra tekintenek vissza azok ellen az emberek ellen, akik drog-és vegyi ártalmakat lepleznek le” – mondja Golomb. Idéz egy listát a gyógyszeripari cég Merck orvosok, akik kritizálták a gyulladáscsökkentő gyógyszer Vioxx (rofecoxib), amely kivonták a piacról a megnövekedett kockázata a szívroham és a stroke. Szerint a belső e-mailek felolvasta a bíróság 2009 részeként Vioxx class-action eset Ausztráliában, egy listát e-mailben körében Merck alkalmazottak tartalmazott orvosok nevét a címkék “semlegesíteni”, “semlegesített” vagy “diszkreditálni” mellettük., (A Merck nem válaszolt a természet megjegyzés iránti kérelmére.) Az agresszív taktika “nagyon nagy probléma” – mondja Bennett, aki szerint a múltban kábítószer-társaságok fenyegették.
az Osheroff esetében sürgetőbb aggodalmak merülnek fel a fluorokinolonokkal kapcsolatban, mint például az antibiotikum-rezisztens fertőzések kialakulásának leküzdése és új antibiotikumok kifejlesztése. De ő és más tudósok egyetértenek abban, hogy az orvosok nem írhatnak elő fluorokinolonokat viszonylag kisebb fertőzésekre, ha más gyógyszereket is használhatnak. Az FDA figyelmeztetései a kábítószer-címkéken azonban lassúak voltak az eredmények eléréséhez., A CDC szerint a gyógyszerekre vonatkozó előírások 2011 és 2015 között nem csökkentek (lásd: “Túljegyzett antibiotikumok”). Ez arra utal-mondja Bennett -, hogy a hivatalos figyelmeztetések nem voltak elegendőek ahhoz, hogy az orvosok megváltoztassák szokásaikat. A fluorokinolonok címkéi csak az elmúlt 4 vagy 5 évben körülbelül 20-szor változtak, mondja. “Az orvosok szinte lehetetlen lépést tartani.,”Ennek ellenére a fluorokinolon antibiotikumok amerikai előírásai 2016-ban mintegy 10% – kal csökkentek, és 2017 első félévében az IQVIA, az észak-karolinai Durham egészségügyi adatszolgáltató cég által a Nature-nek adott nem publikált adatok szerint az előírások tavaly ismét csökkentek.
eközben van Staveren Amszterdamban panaszkodik, hogy orvosi képzése ellenére még mindig nem talál olyan orvost, aki hisz neki. Várja az EMA-t, hogy tegye meg ajánlásait, és reméli, hogy az FDA-t követi az FQAD elismerésében, és figyelmeztet rá., (Az EMA elutasította a megjegyzést, miközben a felülvizsgálat folyamatban van.”Azt akarom, hogy az orvosokat tájékoztassák a kockázatokról, függetlenül attól, hogy milyen ritkák vagy sem” – mondja van Staveren. “Mindenhol figyelmeztetéseket akarok, és azt akarom, hogy a figyelmeztetéseket komolyan vegyék.”