Abstract
számos statisztikai módszer létezik az eseménytől – eseményig történő elemzésre, köztük a Cox arányos veszélyek modellje, amelyet a leggyakrabban használnak. Ha azonban a kockázat abszolút változása a kockázati arány helyett elsődleges fontosságú, vagy ha a Cox arányos veszélyességi modell arányos veszélyességi feltételezését megsértik, akkor az additív veszély regressziós modell megfelelőbb lehet., Ebben a tanulmányban áttekintést adunk erről a megközelítésről, majd egy semiparametriás, valamint egy nemparametriás adalékanyag-modellt alkalmazunk a humán papillomavírus (HPV) természetes előzményeinek vizsgálatából származó adatkészletre HIV-pozitív és HIV-negatív nőkben., Az eredmények a semiparametric modell jelezte, átlagosan egy további 14 onkogén HPV fertőzések / 100 nő-évvel kapcsolatos CD4 szám < 200 relatív, hogy HIV-negatív nők, valamint azok a nemparaméteres additív modell azt mutatta, további 40 onkogén HPV fertőzések / 100 a nők több mint 5 év hasznosulását, míg a becsült kockázati arány a Cox modell volt 3.82. Bár a Cox-modell jobban megértheti az expozíciós betegség társulását, az adalékanyag-modell gyakran hasznosabb a közegészségügyi tervezéshez és a beavatkozáshoz.
1., Bevezetés
a klinikai események előfordulásával kapcsolatos kockázati tényezők tanulmányozására általánosan használt Idő-to-event analízis . Például a betegségtől a betegségig terjedő fejlődés, a kórházi kezelés ideje, a relapszus/kiújulás ideje és a halálig eltelt idő gyakran használatos végpontként. Számos különböző modell létezik az idő-esemény adatok kockázati tényezőkkel való viszonyának mérésére, beleértve a parametrikus, semiparametrikus és nemparametrikus modelleket. Parametrikus modellekben egy eloszlást feltételeznek az eseménytől az eseményig (pl.,, egy exponenciális, gamma, vagy Weibull Eloszlás), továbbá feltételezzük, hogy a modellben az idő logaritmusa és a kovariánsok között lineáris összefüggés van. A társulás erejét ezután a maximális valószínűségi megközelítés alkalmazásával becsüljük meg. A félparametrikus modellekben, különösen a Cox arányos relatív hazárd regressziós modellekben, a veszélyfüggvény feltételezhetően multiplikatív módon kapcsolódik a kovariánsokhoz, meghatározatlan kiindulási veszélyfunkcióval, és a paraméterek becsléséhez a maximális részleges valószínűségi módszert alkalmazzák., A nemparametrikus modellekben, különösen a Kaplan-Meier megközelítésben, a betegségkockázat és a kovariánsok közötti kapcsolatra vonatkozóan nincsenek feltételezések. Ehelyett a kovariánsok egyes rétegeinek túlélési funkcióját empirikus módszerekkel becsülik meg, és a log-rank tesztet és más nemparametrikus teszteket jellemzően ezen kovariátumok hatásainak tesztelésére használják.
egy jól ismert, de ritkábban használt módszer az eseménytől-eseményig terjedő adatok elemzésére additív veszély regressziós modell ., Az arányos veszélyességi modelltől eltérően, amely a relatív hazárdokat becsüli, egy adalékanyag-modell a veszélyek különbségét becsüli meg:a veszélyességi funkció változása az érdeklődésnek való kitettség miatt, vagy egyszerűbben az expozíciós változó egységenkénti pillanatnyi meghibásodási arányának abszolút különbségét. A veszélyek különbségének becslése alapján tovább lehet becsülni a kumulatív incidencia változását: ha a kumulatív veszély kicsi (pl.,, ritka események), a kumulatív veszély változása megközelíti a betegség kockázatának különbségét az expozíció miatt, vagyis az expozíció okozta tulajdonítható kockázatot. Ezért, ha a tulajdonítható kockázat elsődleges fontosságú vagy az arányos veszély feltételezését megsértik, az additív veszély regressziós modell megfelelőbb lehet. Mivel a nemparametrikus adalék modellt eredetileg az Aalen javasolta, kiterjedt kutatások történtek a témában ., Azonban az adalékanyag veszélyességi regressziós modellek marad kihasználatlan, a közegészségügyi, valamint orvosi kutatások elsősorban hiánya miatt ismerete a modellek hiánya, a tudás, hogy hogyan kell végrehajtani a modellek segítségével a meglévő szoftver. Ebben a dolgozatban egy példát mutatunk be két additív modell alkalmazásának szemléltetésére a meglévő statisztikai szoftver használatával (programkódok vannak megadva).
a tanulmány motiváló példája a humán-immundeficiencia-vírus – (HIV -) pozitív és HIV-negatív nők körében előforduló humán papillomavírus (HPV) fertőzés természetes anamnézisének vizsgálata volt., Az előzetes elemzése ezt az adatot meghatározott használta a Cox arányos veszélyességi modell értékeléséhez kapcsolatos incidens HPV kimutatása a fogadó immunrendszer állapota mérve HIV serostatus, valamint a CD4 szám . Ebben a tanulmányban elemeztük ugyanazon adatkészlet frissített változatát négy év további nyomon követéssel, additív veszélyek regressziós modellek felhasználásával, hogy megbecsüljük a HPV-fertőzés tulajdonítható kockázatát az immunállapot változásaival kapcsolatban, majd összehasonlítottuk ezeket az eredményeket a Cox modell alkalmazásával.
2. Módszerek
2.1., Adatok
Az adatok szerzett a Női Ügynökségek közötti HIV-Vizsgálat (WIHS), egy nagy folyó multi-intézményi megfigyeléses vizsgálat féléves klinikai nyomon követő látogatások, hogy tartalmazza a gyűjtemény a mosott nyaki sejtek HPV-DNS-vizsgálat, Pap-teszt. 3766 nő volt (2791 HIV+, 975 HIV−), akiknek kétharmada 1994-95-ben, a fennmaradó rész pedig 2001-02-ben. A vizsgálatba való felvétel részleteiről és módszereiről korábban már beszámoltak ., Után, kivéve azok a nők, akik már a HIV szerokonverzió során hasznosulását, volt méheltávolítás előtt beiratkozás WIHS, hiányzott a HPV adatok alatt hasznosulását, vagy pozitív az onkogén HPV kezdetekor, a nők száma elérhető a jelenlegi elemzés az esemény észlelése onkogén HPV volt 2386 (1672 HIV+, 714 HIV−). Az onkogén HPV típusok közé tartozott a HPV16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, és 68., Megvizsgáltuk minden olyan HPV incidens detektálását is, amelyben több nőt kizárták, mert a vizsgálat kezdetén bármilyen HPV−típusra pozitív volt; a nők megfelelő száma 1733 volt (1116 HIV+, 617 HIV -). Ez az adathalmaz 8 további látogatásból származó frissítést jelent (további 4 év nyomon követés).
a HPV incidenshez közeli kimutatását az utolsó HPV-negatív látogatás és az első HPV-pozitív látogatás közötti midinterval alkalmazásával becsülték meg. Az onkogén vagy bármely HPV idő-esemény kimutatását külön elemeztük., Az elsődleges expozíciós változó a HIV-státusszal és a CD4-számmal jellemzett host immunstátusz volt: HIV-negatív, HIV-pozitív, 500-nál nagyobb CD4-szám, 200 és 500 között CD4-szám, 200-nál kisebb CD4-szám. A további kovariánsok közé tartozott az életkor (<30, 30-34, 35-39, 40-44, ≥45 év), faj (fehér, fekete, spanyol, egyéb), dohányzás (soha, korábbi, jelenlegi), valamint a férfi szexuális partner száma az elmúlt 6 hónapban (0, 1, 2, ≥3).
2.2. Statisztikai módszerek
két additív veszélyességi modellt vizsgáltak., Az első modell a semiparametriás additív veszélyességi modell volt, ahol egy adott alany feltételes veszélyességi aránya a kovariánssal a kovariánsok száma, az ismeretlen kiindulási veszélyfunkció, és az ismeretlen időfüggetlen együtthatók. Ebben a tanulmányban csak az időfüggetlen kovariánsokat vettük figyelembe, mindegyik a kiinduláskor. Az időfüggő kovariánsokkal rendelkező modell (1) általánosabb formáit tanulmányozták , amelyek azt mutatták, hogy a becslések következetesek és aszimptotikusan normálisak., Vegye figyelembe, hogy az (1) modellnek hasonló formája van a Cox arányos relatív hazárd regressziós modellhez: mindkét modellnek nem meghatározott kiindulási veszélyfunkciója és időfüggetlen együtthatója van, bár a Cox modellt multiplikatív skálán határozzák meg, míg az adalékanyag-veszély modellt adalékanyag-skálán határozzák meg. Ellentétben a Cox arányos veszély regressziós modell, amely előírja, numerikus iterációk becslésekor a regressziós paraméterek, a korábban említett semiparametrikus adalék veszély regressziós modell zárt formában megoldás becslésére regressziós paraméterek., A modell (1) relatív kockázatváltozása helyett a kockázat abszolút változását tudjuk megbecsülni. A SAS kódot használták, hogy illeszkedjen a modell, amely megteremti a becslés, a standard hiba, variancia-kovariancia mátrix. Az értékeket normál feltételezés alapján számították ki. További SAS-kódot írtak a kumulatív alapveszély és standard hibái becslésének kiszámításához . A kumulatív veszélyességi függvény becsléseit a modell (1) alapján becsülték meg. A Cox-Snell-maradékot minden egyes beteg esetében a megfigyelt túlélési idő alapján értékelték., Pontosabban , a megfigyelt túlélési idővel , eseménymutatóval és kovariánssal rendelkező alanyok esetében a maradékot becsülik . Ha a modell (1) helyes, akkor az ” S-nek egy egység exponenciális eloszlást kell követnie a megfelelő cenzúrázással . Mivel az egység exponenciális eloszlásának az a tulajdonsága, hogy kumulatív veszélyességi funkciója az identitásfüggvény, ezt a tulajdonságot felhasználhatjuk az adalékanyag-modell megfelelőségének ellenőrzésére. Ezért kiszámítottuk a Nelson-Aalen becsléseit a kumulatív veszélyekről az összes alanyra vonatkozó adatokon., A SAS, ez lehet beszerezni proc phreg a kiindulási nyilatkozat method=ch opciót a nyilatkozat (kód biztosított online anyagok). A terv a becsült kumulatív veszélyek a maradványok versus a maradványok keletkezett, amelyben egy közel a 45 fokos vonal várható, ha a modell (1) igaz.
Modell (1) feltételezi, hogy a kovariáns hatása állandó a veszélyfüggvényen, de valójában általánosítható bármely ismert parametrikus formára, amely esetleg időfüggő., Egy általánosabb additív veszélyességi modellt is figyelembe vettünk, amely lehetővé teszi, hogy a kovariáns együtthatói időfüggők és nemparametikusak legyenek, ahol . Ellentétben modell (1), az új modell nem tesz feltételezés formájában. Ennek a modellnek az aszimptotikus elméletét tanulmányozták . A modellhez egy SAS makrót használtak, amely megadja a becsléseket és azok standard hibabecsléseit. A mennyiségekre vonatkozó becslések zárt formájú megoldásokkal rendelkeznek., a kumulatív kiindulási veszély, és az időbeli kumulatív többletveszély, amelyet a 0 .időponttól a maximális időpontig határoznak meg, amikor a kovariánsokon és a megfigyelt időpontokon alapuló tervezési mátrix teljes rang. Ha egy indikátor (0/1) néhány,,, a becslés ad a további kumulatív veszély becslés időben, hogy a csoportban, miközben beállítja a többi kovariánsok. A nemparametrikus adalék-veszélyességi modellt ugyanazon kovariánsokhoz igazították, mint a semiparametriás adalék-veszélyességi modellben., Hasonló Cox-Snell maradék telek, mint a semiparametrikus modell jött létre azzal a különbséggel, hogy az összes maradékot a nemparametrikus adalék modell cenzúrázták a maximális idő .
a korábban említett kovariánsokat tartalmazó onkogén és bármilyen HPV incidensérzékelésére szolgáló hagyományos Cox arányos veszélyességi modelleket az additív modellekhez való összehasonlításra futtatták. Az összes statisztikai elemzést SAS 9.1.3-mal végezték, a parcellákat pedig R 2.9.2-vel. A számítógépes kód letölthető a https://sites.google.com/site/samxiepage/Additive_Model_Pkg.zip?attredirects=0&d=1címen.
3., Eredmények
A Cox arányos veszélyességi modell az esemény észlelése onkogén HPV kimutatta, hogy a HIV-pozitív nők a CD4 > 500 volt a kockázati arány (HR) 1.62 95% – os konfidencia-intervallum (CI) 1.31 2.00 relatív, hogy HIV-negatív nő. A megfelelő Óra 95% CIs összehasonlítva a HIV-pozitív nők a CD4 200-500 pedig CD4 < 200 segítségével HIV-negatív nő, mint a referencia-csoport, voltak 2.49 (CI: 2.04–3.03), valamint 3.82 (CI: 3.01–4.86), ill., A for trendet úgy számították ki, hogy a HIV/CD4 csoportot négy (0-3) szintű sorváltozóként kezelték, és nagyon jelentős () volt. Ezenkívül az életkor negatívan társult, a dohányzás pedig pozitívan társult az onkogén HPV incidensének kimutatásával. A modellek az esemény észlelése minden HPV, a HRs-95% – CIs, a HIV-pozitív nők CD4 > 500, CD4 200-500, valamint a CD4 < 200 voltak 1.65 (CI: 1.39–1.96), 2.76 (CI: 2.33–3.27), valamint 3.40-et (CI: 2.66–4.34), ill. A for trend kevesebb volt, mint 0.0001., Hasonló jelentős tényezők, mint az esemény onkogén HPV találtak a további megállapítások, hogy az afro-amerikai nők nagyobb volt a HPV incidenciája, mint a kaukázusi nők, és a férfi szexuális partnerek száma az elmúlt 6 hónapban pozitívan társult az esemény kimutatása minden HPV.
ezek a relatív hazárdok azonban nem foglalkoztak az új HPV-fertőzések abszolút számával, amelyeket a CD4-szám csökkenésével lehet kimutatni., Továbbá a Cox modellekre vonatkozó arányossági feltételezés ellenőrzése azt mutatja, hogy az onkogén HPV-analízisben () és a férfi szexuális partner számában az elmúlt 6 hónapban ≥3 bármely HPV-analízisben () a veszélyességi funkció arányossága nem állt fenn a CD4 < 200 HIV-pozitív esetében. Ezen okok miatt az additív veszélyek regressziós modelleket alkalmaztuk erre az adatkészletre.
az onkogén HPV szemiparametriás additív veszélyességi modelljét szerelték fel, az eredményeket az 1.táblázat tartalmazza., A HIV-pozitív nők a CD4 > 500 volt egy további veszélyt 0, 03, mint a HIV-negatív nő, ami azt jelenti, hogy átlagosan 3 további onkogén HPV fertőzés eset / 100 HIV-pozitív nők évente a CD4 > 500 képest HIV-negatív nő; a HIV-pozitív nők a CD4 200-500 volt egy növeli a veszélyt 0.08; A HIV-pozitív nők a CD4 < 200 volt a növekedés veszélyességi 0.14., A HIV-negatív nőkhöz viszonyított összes növekedés statisztikailag szignifikáns volt (), és a HIV/CD4-csoporthoz viszonyított növekvő tendencia szignifikáns volt a < 0, 0001 értékkel. Az életkor, a faj, a dohányzás és a férfi szexuális partnerek száma az elmúlt 6 hónapban megegyezett a megfelelő Cox modell hatásaival.
a semiparametriás adalékanyag-modell többi kovariánsához igazított négy HIV / CD4 réteg becsült túlélési valószínűségét az 1. ábra a) pontja tartalmazza. Ez azt mutatja, hogy az alacsonyabb CD4-szám összefüggésbe hozható az onkogén HPV fokozott kimutatásával.,/p>
(a)
(b)
(a)
(b)
Estimates of survival probabilities of oncogenic HPV and any HPV for the HIV/CD4 strata from semiparametric and nonparametric additive hazard model fitting with the other covariates held at reference values: age < 30, race is white, never smoked, and one male sexual partner in past 6 months: (a) oncogenic HPV; (b) any HPV., Fentről lefelé minden eredményhez és minden modellhez illik: HIV -, CD4 >500, CD4: 200-500, és CD4 < 200.
a nem paraméteres adalékanyag-veszélyességi modellt is beépítették az adatokba. A nemparametrikus additív hazard regressziós modell változóinak statisztikai jelentősége hasonló volt a semiparametriás additív modellben, valamint az azonos kovariánsokkal rendelkező Cox arányos hazard regressziós modellben szereplő változókéhoz., Az 1.A) ábra az onkogén HPV túlélési valószínűségére vonatkozó becsléseket mutatja a négy HIV/CD4 csoport esetében:,,,, HIV-negatív nők esetében, CD4 > 500, CD4 200-500, és CD4 < 200, más kovariátumokhoz igazítva, ahol a becsült kumulatív kiindulási veszély, és a becsült kumulatív az egyes CD4-rétegekhez kapcsolódó túlzott kumulatív veszély. Az 1. A) ábra azt mutatja, hogy a semiparametriás modell (1.modell) és a nemparametriás modellek (2. modell) általában hasonló becsléseket adtak a kumulatív veszélyességi funkciókra vonatkozóan., Különösen a görbék közötti távolságok hasonlóak, jelezve, hogy ez a két modell szoros becslést adott a CD4 hatásáról.
ebben Az elemzés alapján a modell (2) a becsült túlélési valószínűsége onkogén HPV felett 5 évig nyomon követése, többek között a HIV-negatív nő éves kor < 30, a Fehér faj, akik nonsmokers, s csak egy férfi szexuális partner, az elmúlt 6 hónapban, volt 0.80., A megfelelő kumulatív incidenciája volt , ami azt jelenti, hogy több, mint 5 éve hasznosulását 20% – a HIV-negatív nő a korábban említett jellemzők volt legalább egy pozitív teszt az onkogén HPV; a kumulatív incidenciája az árak 5 év hasznosulását volt, 0.33, 0.47, valamint 0.60 a CD4 > 500, CD4 200-500, valamint a CD4 < 200 csoportok, ill., Így minden 100 nők CD4 < 200 40 több onkogén HPV fertőzés év 5 képest minden 100 HIV-negatív nő, ami jelentős növekedés a fertőzések száma. Mind a semiparametriás, mind a nemparametriás additív veszélyességi modellek jól illeszkednek az adatokhoz a Cox-Snell reziduális telkek alapján( 2. ábra): a becsült kumulatív veszélyességi görbék megközelítőleg a 45 fokos vonalakat követik.
ugyanazokat az elemzéseket végezték minden HPV esetében (1.táblázat)., A hatás becslések szerint a HIV-pozitív nők CD4 > 500, CD4 200-500, CD4 < 200 voltak 0.09, 0.23, 0.30, illetve az értékek kevesebb, mint 0.0001 ( a trend < 0.0001). A nemparametrikus additív modellből (1. ábra b)) a CD4 200-500 és a CD4 < 200 csoport közötti HPV túlélésének különbsége nem volt olyan jelentős, mint az onkogén HPV túléléséhez. Az 5 éves HPV kumulatív előfordulása 0,40, 0,63, 0,77, 0 volt.,84 HIV-negatív nők, HIV-pozitív nők CD4 > 500, CD4 200-500, CD4 < 200, sorrendben. Bármely HPV additív veszélyességi modelljei szintén jól illeszkednek az adatokhoz (3.ábra).
4. Következtetés
Ez a vizsgálat az additív veszély regressziós modellek két típusát alkalmazta: a SEMIPARAMETRIÁS és a nemparametriás additív veszélyek regressziós modelljeit, valamint a Cox arányos veszélyességi modellt a HIV-pozitív és HIV-negatív nők HPV incidencia-kimutatási adatainak elemzéséhez, és ellentétben állt az egyes statisztikai megközelítések alkalmazásával kapott hatásbecslésekkel., Minden modell igen jelentős összefüggéseket talált a gazdaszervezet immunrendszere és az incidenses HPV-kimutatás kockázata között. A semiparametric additív modell azt mutatta, hogy átlagosan egy további 14 onkogén HPV fertőzés eset / 100 nő-évvel kapcsolatos CD4 szám < 200 relatív, hogy HIV-negatív nő; valamint a nemparaméteres modell azt mutatta, további 40 onkogén HPV fertőzések / 100 a nők 5 év után a hasznosulását.,
Amíg ahogy az várható volt, az additív modellek sokkal kisebb hatása becslések, mint a Cox-modell, a két megközelítés cím más kérdés; ez a Cox modell becslése a relatív veszély (egy multiplikatív skála), mivel az adalékanyag veszélyességi modellek nyújt hozzávetőleges becslések felróható kockázat (azaz az abszolút különbség abban az esetben, ha kamatláb egységnyi változás az expozíció változó) az a ritka esemény feltételezés., A tulajdonítható kockázat felhasználható az esetek abszolút növekedésének meghatározására, azaz a HPV-fertőzés további eseteinek számára, amelyek az érdeklődés kitettsége miatt fordultak elő. A Cox modellek által becsült relatív veszélyek különösen hasznosak lehetnek a társulás nagyságának megértésében, ami tudományosan fontos lehet; vagyis amikor a betegség kiindulási veszélye alacsony, az expozícióval kapcsolatos további esetek abszolút száma kicsi lehet, de a relatív kockázat továbbra is erős lehet., Az abszolút kockázat azonban különösen hasznos lehet a közegészségügyi tervezés és a beavatkozás szempontjából, ha a betegség további eseteinek tényleges száma érdekes.
félparametriás és nemparametriás additív veszélyességi modelleket vizsgáltunk. Összehasonlítva a semiparametriás additív hazard regressziós modellel, a nemparametrikus additív hazard modell lehetővé teszi a kovariáns hatások időbeli változását nem paraméteresen, és így megbízhatóbb becslést ad a kumulatív veszély funkcióra, mint a semiparametriás additív hazard modell., A nemparametrikus modellek azonban több statisztikai szabadságfokot is használnak. Ezért, ha az átlagos kovariáns effektív becslések elsődleges érdekűek, akkor a félparametrikus additív veszélyességi modell alkalmazható, de ha meg akarjuk vizsgálni, hogy bizonyos kovariáns hatások idővel változnak-e vagy sem, vagy a kumulatív veszélyfunkció (vagy a kumulatív előfordulási arány) Elsődleges fontosságú, akkor a nemparametrikus additív veszélyességi modell előnyben részesíthető.
megjegyezzük, hogy a Lin és a Ying által javasolt modell kiterjesztésre került mind az additív, mind a multiplikatív kovariáns hatásokra ., Erre a modellre szükség lehet például akkor, ha egy Cox arányos veszélyességi modellben bizonyos kovariánsok megfelelnek az arányos veszélyek feltételezésének, mások pedig nem. Ennek a modellnek az értelmezése azonban nem olyan egyszerű, mint akár a Cox modell, akár az additív modellek.
összefoglalva, bár az elméleti alapot az adalékanyag veszélyességi modellek jól megalapozott, valamint számítógépes kódok illeszkedő ezek a modellek állnak, ők már ritkábban használják, mint más módszerek ideje-hogy-az esemény elemzése., Ez részben tükrözheti az általános kutatási közösségben ezeknek a modelleknek a megismerhetetlenségét. További erőfeszítésekre van szükség e statisztikai módszerek tudatosságának növelése érdekében, amelyeket a kutatók következő generációjának oktatásában részt vevő biostatisztikusoknak és epidemiológusoknak kell figyelembe venniük.
ezt a munkát részben támogatta az NCI Grants 5R01CA085178, 1R21CA139388 és a Lupus Foundation of America., Az adatok ebben a tanulmányban gyűjtötték a nők Interagency HIV tanulmány (WIHS); együttműködő tanulmányozócsoport központok (fő nyomozók) a New York City/Bronx Consortium (Kathryn Anastos); Brooklyn, NY (Howard Minkoff); Washington DC Metropolitan Consortium (Mary Young); A Connie Wofsy Study Consortium of Northern California (Ruth Greenblatt); Los Angeles County/Southern California Consortium (Alexandra Levine); Chicago Consortium (Mardge Cohen); adat koordináló Központ (Stephen Gange)., A WIHS-t a National Institute of Allergy and Infectious Diseases (UO1-AI-35004, UO1-AI-31834, UO1-AI-34994, UO1-AI-34989, UO1-AI-34993 és UO1-AI-42590), valamint az Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (UO1-HD-32632) finanszírozza. A tanulmányt az Országos Rákkutató Intézet, a kábítószerrel való visszaélés Országos Intézete, valamint a süketséggel és egyéb kommunikációs zavarokkal foglalkozó országos intézet társfinanszírozza. A finanszírozást a National Center for Research Resources (UCSF-CTSI Grant no. UL1 RR024131)., A kiadvány tartalma kizárólag a szerzők felelőssége, nem feltétlenül képviseli a Nemzeti Egészségügyi Intézetek hivatalos véleményét. További támogatást nyújtott az Einstein-Montefiore AIDS Kutatási Központ (P30-AI-51519), a klinikai és transzlációs Kutató Intézet (UL1RR025750), valamint az Albert Einstein Rákközpont.