Pharmakotherapeutische Gruppe: Blutzuckersenkende Medikamente. Biguanides. ATC-Code: A10BA02.
Pharmakologie: Pharmakodynamik: Wirkmechanismus: Metformin ist ein Biguanid mit antihyperglykämischer Wirkung, das sowohl die basale als auch die postprandiale Plasmaglukose senkt. Es stimuliert die Insulinsekretion nicht und produziert daher keine Hypoglykämie.,
Metformin kann über 3 Mechanismen wirken: Verringerung der Glukoseproduktion in der Leber durch Hemmung der Glukoneogenese und Glykogenolyse; im Muskel durch Erhöhung der Insulinsensitivität, Verbesserung der peripheren Glukoseaufnahme und-verwertung; und Verzögerung der intestinalen Glukoseabsorption.
Metformin stimuliert die intrazelluläre Glykogensynthese durch Einwirkung auf Glykogensynthase. Metformin erhöht die Transportkapazität aller bisher bekannten Membranglukosetransporter (GLUTs).,
Pharmakodynamische Wirkungen: In klinischen Studien war die Anwendung von Metformin entweder mit einem stabilen Körpergewicht oder einem bescheidenen Gewichtsverlust verbunden.
Beim Menschen wirkt Metformin unabhängig von seiner Wirkung auf die Glykämie günstig auf den Fettstoffwechsel. Dies wurde in kontrollierten, mittel-oder langfristigen klinischen Studien in therapeutischen Dosen gezeigt: Metformin senkt den Gesamtcholesterin -, LDL-Cholesterin-und Triglyceridspiegel.
Klinische Wirksamkeit: Die prospektive randomisierte Studie (UKPDS) hat den langfristigen Nutzen einer intensiven Blutzuckerkontrolle bei erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes festgestellt.,
Die Analyse der Ergebnisse bei übergewichtigen Patienten, die mit Metformin allein nach Versagen der Diät behandelt wurden, zeigte: eine signifikante Verringerung des absoluten Risikos einer diabetesbedingten Komplikation in der Metformingruppe (29,8 Ereignisse/1000 Patientenjahre) gegenüber der Diät allein (43,3 Ereignisse/1000 Patientenjahre), p=0,0023 und gegenüber der kombinierten Sulfonylharnstoff-und Insulinmonotherapie-Gruppe (40,1 Ereignisse/1000 Patientenjahre), p=0,0034;
eine signifikante Verringerung des absoluten Risikos einer diabetesbedingten Mortalität: Metformin 7,5 Ereignisse/1000 patientenjahre, Diät allein 12,7 Ereignisse/1000 Patientenjahre, p=0.,017;
eine signifikante Verringerung des absoluten Risikos der Gesamtmortalität: Metformin 13,5 Ereignisse / 1000 Patientenjahre gegenüber Diät allein 20,6 Ereignisse/1000 Patientenjahre (p=0,011) und gegenüber der kombinierten Sulfonylharnstoff-und Insulinmonotherapie-Gruppe 18,9 Ereignisse/1000 Patientenjahre (p=0,021);
eine signifikante Verringerung des absoluten Myokardinfarktrisikos: Metformin 11 Ereignisse/1000 Patientenjahre, Diät allein 18 Ereignisse / 1000 Patientenjahre (p=0,01).
Der Nutzen in Bezug auf das klinische Ergebnis wurde für Metformin, das als Zweitlinientherapie in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff angewendet wird, nicht gezeigt., Bei Typ-1-Diabetes wurde die Kombination von Metformin und Insulin bei ausgewählten Patienten angewendet, der klinische Nutzen dieser Kombination wurde jedoch nicht formell festgestellt.
Pädiatrische Population: Kontrollierte klinische Studien in einer begrenzten pädiatrischen Population im Alter von 10-16 Jahren, die in einem Jahr behandelt wurden, zeigten ein ähnliches Ansprechen bei der glykämischen Kontrolle wie bei Erwachsenen.
Pharmakokinetik: Resorption: Nach einer oralen Dosis von Metforminhydrochlorid-Tablette ist die maximale Plasmakonzentration (Cmax) in etwa 2,5 Stunden erreicht (tmax)., Die absolute Bioverfügbarkeit einer 500 mg-oder 850 mg Metforminhydrochlorid-Tablette beträgt bei gesunden Probanden etwa 50-60%. Nach einer oralen Dosis betrug die nicht resorbierte Fraktion, die im Stuhl zurückgewonnen wurde, 20-30%. Nach oraler Verabreichung ist die Metforminabsorption sättigend und unvollständig. Es wird angenommen, dass die Pharmakokinetik der Metforminabsorption nicht linear ist. Bei den empfohlenen Metformindosen und-dosierungsschemata werden die Plasmakonzentrationen im stationären Zustand innerhalb von 24 bis 48 Stunden erreicht und liegen im Allgemeinen unter 1 Mikrogramm/ml., In kontrollierten klinischen Studien überstiegen die maximalen Metforminplasmaspiegel (Cmax) selbst bei maximalen Dosen 5 Mikrogramm/ml nicht. Nahrung verringert das Ausmaß und verzögert leicht die Absorption von Metformin. Nach oraler Verabreichung einer 850 mg Tablette wurden eine 40% niedrigere Plasmapeakkonzentration, eine 25% ige Abnahme der AUC (Fläche unter der Kurve) und eine 35-minütige Verlängerung der Zeit bis zur Spitzenplasmakonzentration beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist unbekannt.
Verteilung: Plasmaproteinbindung ist vernachlässigbar. Metformin teilt sich in Erythrozyten auf., Der Blutpeak ist niedriger als der Plasmapeak und erscheint ungefähr zur gleichen Zeit. Die roten Blutkörperchen stellen höchstwahrscheinlich ein sekundäres Verteilungskompartiment dar. Das mittlere Verteilungsvolumen (Vd) lag zwischen 63-276 l.
Metabolismus: Metformin wird unverändert im Urin ausgeschieden. Beim Menschen wurden keine Metaboliten identifiziert.
Elimination: Die renale Clearance von Metforminhydrochlorid beträgt >400 ml / min, was darauf hinweist, dass Metformin durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion eliminiert wird., Nach einer oralen Dosis beträgt die scheinbare terminale Eliminationshalbwertszeit etwa 6,5 Stunden. Wenn die Nierenfunktion beeinträchtigt ist, ist die renale Clearance proportional zu der von Kreatinin verringert und somit ist die Eliminationshalbwertszeit verlängert, was zu erhöhten Metforminspiegeln im Plasma führt.
Merkmale bei bestimmten Patientengruppen: Nierenfunktionsstörung: Die verfügbaren Daten bei Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz sind knapp und es konnte keine zuverlässige Schätzung der systemischen Metforminexposition in dieser Untergruppe im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion vorgenommen werden., Daher sollte die Dosisanpassung aus Gründen der klinischen Wirksamkeit/Verträglichkeit erfolgen.
Pädiatrische Population: Einzeldosis-Studie: Nach Einzeldosen von Metforminhydrochlorid haben 500 mg pädiatrische Patienten ein ähnliches pharmakokinetisches Profil wie bei gesunden Erwachsenen gezeigt.
Multiple-Dose-Studie: Die Daten sind auf eine Studie beschränkt., Nach wiederholten Dosen von 500 mg zweimal täglich für 7 Tage bei pädiatrischen Patienten waren die Spitzenplasmakonzentration (Cmax) und die systemische Exposition (AUC0-t) im Vergleich zu diabetischen Erwachsenen, die wiederholte Dosen von 500 mg zweimal täglich erhielten, um etwa 33% bzw.
Toxikologie: Präklinische Sicherheitsdaten: Präklinische Daten zeigen keine besondere Gefahr für den Menschen, basierend auf konventionellen Studien zu Sicherheit, Pharmakologie, Toxizität bei wiederholter Dosis, Genotoxizität, krebserzeugendem Potenzial und Reproduktionstoxizität.