Syndrome de Shwachman-Diamond

ce que tout médecin doit savoir:

le syndrome de Shwachman-Diamond (SDS) est un syndrome d’insuffisance médullaire autosomique récessive héréditaire. Classiquement, la maladie présente une insuffisance médullaire et un dysfonctionnement pancréatique exocrine. Des systèmes d’organes supplémentaires sont également fréquemment affectés. Les présentations Non classiques sont courantes et, par conséquent, les cliniciens doivent rester attentifs à la possibilité de la SDS dans les milieux cliniques appropriés (discutés ci-dessous).,

le syndrome de Shwachman-Diamond est associé à un risque élevé de développer des syndromes myélodysplasiques (SMD) ou une leucémie, typiquement une leucémie myéloïde aiguë. Les Patients atteints de SDS présentent une toxicité accrue liée au régime de transplantation et nécessitent des régimes de conditionnement modifiés. La majorité des patients atteints de SDS portent des mutations bialléliques dans le gène SBDS (Syndrome de Shwachman-Bodian-Diamond). Un diagnostic précoce et un suivi médical par un hématologue et une équipe multidisciplinaire sont essentiels.,

alors que de nombreux patients sont présents dans la petite enfance et l’enfance, certains patients viennent d’abord aux soins médicaux à l’âge adulte. Les Patients atteints de SDS présentent généralement des cytopénies secondaires à une insuffisance médullaire, une mauvaise croissance et des symptômes de malabsorption des graisses. La neutropénie est la cytopénie la plus fréquente et s’accompagne souvent d’infections récurrentes.,

Une étude de cohorte récente a rapporté que la présentation classique de neutropénie associée à la diarrhée n’a été observée que chez environ 50% des patients atteints de SDS génétiquement confirmés, et donc l’absence de neutropénie ou de diarrhée lors de la présentation n’exclut pas un diagnostic de SDS.

Les Patients peuvent également présenter une thrombocytopénie ou une anémie, ou une macrocytose des globules rouges, parfois dans le contexte d’antécédents familiaux d’insuffisance médullaire, de SMD ou de LMA. Les cytopénies peuvent être persistantes ou intermittentes. De plus, les anomalies hématologiques (c.-à-d.,, cytopénias, hypocellularity de moelle, et dysplasie de moelle) peuvent évoluer au fil du temps même si absent à la présentation. Les causes alternatives de numération globulaire basse, telles que les infections, les médicaments ou les médicaments, la malignité, la maladie de la moelle infiltrante, les processus destructeurs périphériques et les anomalies nutritionnelles doivent être exclues comme indiqué cliniquement. Les Patients peuvent présenter une anémie aplasique, une SMD ou une leucémie myéloïde aiguë (LMA) comme première manifestation de la SDS.

la dysfonction pancréatique Exocrine est un indicateur important du diagnostic sous-jacent de la SDS chez un patient présentant une insuffisance médullaire., Étant donné que seulement 2% du pancréas exocrine est nécessaire pour la fonction clinique, de nombreux patients atteints de SDS peuvent manquer de symptômes manifestes. Les patients atteints de SDS peuvent connaître une amélioration de la fonction pancréatique exocrine au fil du temps, rendant le diagnostic obscur. Les tests de laboratoire peuvent détecter un dysfonctionnement pancréatique chez les patients cliniquement asymptomatiques (voir ci-dessous). La découverte d’un pancréas atrétique gras sur des études d’imagerie offre un autre indice diagnostique important. La pathologie intestinale doit être exclue comme cause de symptômes gastro-intestinaux.,

la présence d’anomalies congénitales ou d’autres résultats physiques suggestifs (voir ci-dessous) chez un patient souffrant d’insuffisance médullaire justifie un examen plus approfondi des syndromes héréditaires potentiels tels que le SDS. Des antécédents familiaux de cytopénies, d’anomalies congénitales, de prédisposition au cancer ou de sensibilité excessive à la chimiothérapie ou à la radiothérapie suggèrent également la possibilité d’un syndrome d’insuffisance médullaire héréditaire sous-jacent.

le test génétique pour les mutations bialléliques dans le gène SBDS est un test diagnostique utile, mais un résultat négatif n’exclut pas le diagnostic de SDS., Des mutations bialléliques du gène SBDS sont trouvées chez plus de 90% des patients répondant à des critères cliniques (insuffisance médullaire et dysfonctionnement pancréatique exocrine) pour le SDS. Un sous-ensemble de patients sont diagnostiqués sur la base de critères cliniques mais manquent de mutations génétiques. Il est probable que d’autres gènes SDS n’ont pas encore été identifiés. Les mutations SBDS peuvent être manquées dans les cas de grandes mutations de conversion génique qui ne sont pas flanquées par les amorces dirigées par l’exon. Certains allèles peuvent contenir plus d’une mutation, de sorte que le test des parents pour confirmer la présence de mutations sur des allèles distincts peut être utile.,

le traitement de l’insuffisance médullaire sévère chez les patients atteints de SDS diffère du traitement de l’anémie aplasique acquise idiopathique sévère. Les patients atteints de SDS répondent généralement mal à la globuline anti-thymocytaire (ATG) et à la cyclosporine.

le seul traitement curatif pour l’insuffisance médullaire sévère est une greffe de cellules souches hématopoïétiques utilisant un régime de conditionnement à intensité réduite pour éviter une toxicité excessive. L’orientation vers des centres de transplantation expérimentés dans le traitement de ces patients est recommandée., L’hypocellularité médullaire isolée n’est pas une indication suffisante pour la greffe si les numérations sanguines sont adéquates. La cellularité de la moelle n’est pas uniforme et les biopsies sont sujettes à un biais d’échantillonnage. Certains patients atteints de SDD continuent d’avoir une numération sanguine stable malgré les échantillons de biopsie de moelle osseuse hypocellulaire. La morphologie de la moelle peut apparaître légèrement dysplasique à l’inclusion et peut être confondue avec le SMD. La Consultation d’un Hématopathologiste expérimenté dans l’évaluation de la SDS est recommandée. Les mesures de soutien pour la neutropénie comprennent le traitement par le facteur stimulant les colonies de granulocytes (G-CSF).,

la greffe de cellules souches hématopoïétiques est le traitement de choix pour la MDS et la LAM chez les patients atteints de SDS. Il convient de noter que le diagnostic de SMD dans le SDSD doit être posé avec prudence, car les patients atteints de SDSD peuvent présenter une dysplasie médullaire initiale et développer des anomalies cytogénétiques clonales dont la signification clinique n’est pas claire (voir la discussion sur la moelle osseuse ci-dessous). La chimiothérapie pour la SMD ou la LMA doit être administrée avec prudence car les patients atteints de SDD peuvent présenter des cytopénies prolongées ou intraitables. Si le proband est connu pour avoir des mutations SBDS, tous les donneurs de frères et sœurs potentiels doivent être dépistés pour les mutations SBDS.,

étant donné que les résultats de la transplantation sont meilleurs lorsqu’ils sont initiés avant le développement d’une leucémie ou de complications d’une anémie aplasique sévère (infections, surcharge en fer secondaire à des transfusions chroniques de globules rouges), une surveillance régulière de la numération globulaire et des évaluations de la moelle osseuse sont recommandées. La recommandation d’une récente réunion de consensus clinique est de vérifier la numération globulaire tous les 3 à 6 mois. Une diminution ou une augmentation progressive inexpliquée de la numération sanguine justifient une évaluation de la moelle osseuse.

Il n’y a pas de données pour guider les recommandations concernant la fréquence des évaluations de la moelle osseuse., Pour les patients présentant une numération globulaire stable et des résultats de moelle Non remarquables, une évaluation de la moelle osseuse tous les 1 à 3 ans est raisonnable. Pour les patients présentant des clones à haut risque, des anomalies cytogénétiques clonales dont la signification clinique n’est pas claire, une dysplasie médullaire progressive ou sévère, ou une diminution/augmentation inexpliquée de la numération globulaire, des évaluations médullaires plus fréquentes sont justifiées. Les Patients présentant des clones à haut risque doivent être dirigés pour consultation vers un centre de transplantation expérimenté dans les soins de SDS.

Êtes-vous sûr que votre patient est atteint du syndrome de Shwachman-Diamond? Que devriez-vous vous attendre à trouver?,

insuffisance médullaire

la découverte hématologique la plus courante est la neutropénie définie comme un nombre absolu de neutrophiles inférieur à 1 500 X 10 9 / L. Les neutropénies peuvent être persistantes ou intermittentes. Les Patients atteints de neutropénie peuvent présenter des infections récurrentes ou graves, des ulcères aphteux ou une mauvaise santé dentaire secondaire à une carie ou à une maladie parodontale. Une thrombocytopénie (numération plaquettaire inférieure à 150 000X10 9/L) ou une anémie (définie comme une faible hémoglobine pour l’âge et le sexe) peuvent également se développer. Les globules rouges peuvent être macrocytaires avec une hémoglobine fœtale élevée.,

Un sous-ensemble de patients développent une anémie aplastique sévère. Des altérations des propriétés de chimiotaxie des neutrophiles ont été décrites de manière variable; cependant, les patients conservent la capacité de développer des abcès purulents et des empyèmes en réponse à des infections.

les résultats de la moelle osseuse sont variables. La biopsie de la moelle est généralement hypocellulaire, bien que la cellularité normale ou accrue ait également été décrite. Une récente mise à jour du registre nord-américain du Syndrome de Shwachman-Diamond a rapporté que les biopsies de moelle osseuse des 32 patients SDD génétiquement confirmés étudiés étaient hypocellulaires pour l’âge., Des caractéristiques dysplasiques légères peuvent être présentes. La dysplasie sévère justifie la prise en compte du SMD.

des anomalies chromosomiques clonales peuvent survenir et leur signification doit être interprétée dans le contexte de la morphologie de la moelle et de la numération sanguine périphérique, car certains clones peuvent rester stables ou disparaître avec le temps. Les plus fréquemment trouvés sont un isochromosome pour les bras longs du chromosome 7, i (7) (q10) et une délétion interstitielle des bras longs du chromosome 20, del(20) (q11). L’évolution clinique des patients porteurs de ces anomalies en tant qu’anomalies isolées est souvent indolente., Les clones cytogénétiques à haut risque sont étroitement surveillés et pris en compte dans la transplantation de cellules souches hématopoïétiques.

Les Patients atteints de SDS présentent un risque accru de syndrome myélodysplasique (SMD) ou de leucémie myéloïde aiguë. Une prédominance masculine frappante a été notée parmi les patients atteints de SDS atteints de leucémie. La raison de ce biais de genre n’est pas claire.

dysfonction pancréatique Exocrine

Les Patients peuvent présenter une faible croissance, une incapacité à prospérer, une stéatorrhée et une intolérance aux aliments gras. Des carences en vitamines liposolubles (vitamine A,D,E ou K) peuvent se développer., Le dysfonctionnement pancréatique se présente généralement au début de la petite enfance. Les symptômes peuvent s’améliorer ou disparaître avec l’âge chez environ 50% des patients.

foie

une hépatomégalie et une élévation des transaminases hépatiques peuvent être observées chez un sous-ensemble de nourrissons et de jeunes enfants, généralement âgés de moins de 5 ans. Ces résultats cliniques sont auto-limités et s’améliorent spontanément avec le temps sans traitement. Il est possible que des anomalies hépatiques subcliniques sous-jacentes contribuent à une sensibilité accrue aux complications liées à la transplantation.,

squelette

diverses anomalies squelettiques ont été décrites chez des patients atteints de SDD. On peut trouver une dysostose métaphysaire, en particulier de la tête fémorale et des genoux. Les anomalies métaphysaires peuvent varier au fil du temps. L’apparition tardive de centres d’ossification secondaires a été signalée. Des anomalies thoraciques, telles que de courtes côtes évasées ou une dystrophie thoracique asphyxiante (syndrome de Jeune) sont également observées. L’ostéopénie à faible renouvellement est courante malgré l’institution précoce d’une supplémentation en vitamine D.,

système immunitaire

des anomalies du nombre et de la fonction des cellules B et T ont été notées chez certains patients atteints de SDD. Les taux d’immunoglobulines peuvent être faibles. Une faible réponse en anticorps aux vaccins protéiques et polysaccharidiques a été décrite. Des anomalies lymphocytaires ont également été décrites dans des modèles murins de SDS.

neurodéveloppement

des anomalies structurelles du système nerveux central ont été trouvées chez un sous-ensemble de patients. Une série d’anomalies neurocognitives ont été décrites.

peau

une éruption eczémateuse peut se développer chez certains nourrissons et jeunes enfants., Généralement, il s’améliore avec l’âge.

cardiaque

des Cardiomyopathies et des cardiopathies congénitales sont rapportées chez les patients atteints de SDD et une sensibilité accrue aux cardiomyopathies lors d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques est observée.

endocrinien

Les rapports d’anomalies endocriniennes chez les patients SDD comprennent le diabète insulino-dépendant, le déficit en hormone de croissance et l’hypogonadisme hypogonadotrophique.

autres résultats

syndactylie, chiffres surnuméraires, dysplasie dentaire, Éruption retardée des dents permanentes et anomalies rénales ont été rapportés.,

Il existe quelques rapports de CAS décrivant des tumeurs solides survenant chez des patients SDD, notamment le carcinome du sein, l’adénocarcinome du pancréas, le carcinome pancréatoduodénal et le lymphome primaire du SNC. Si le SDS est associé à un risque accru de tumeurs solides, il faut poursuivre l’enquête.

méfiez-vous des autres conditions qui peuvent imiter le syndrome de Shwachman-Diamond:

la fibrose kystique peut se présenter avec un dysfonctionnement pancréatique exocrine et des infections. Un test de chlorure de sueur doit être effectué.,

Le syndrome de Pearson est caractérisé par un dysfonctionnement pancréatique exocrine et des cytopénies. Les Patients présentent des anomalies métaboliques telles que l’acidose lactique. Les résultats de la moelle osseuse comprennent des précurseurs vacuolés et des sidéroblastes annulaires. Le pancréas est fibrotique plutôt que lipomateux. Des tests génétiques pour les délétions génomiques mitochondriales sont disponibles.

d’Autres syndromes insuffisance de la moelle:

• neutropénie congénitale Sévère

– Les cytopénies sont classiquement limitée à la neutrophiles lignée. Des tests génétiques sont disponibles.,

• Dyskératose congénitale

– Ceci est associé avec de très courtes longueurs des télomères dans plusieurs sous-ensembles de leucocytes. Des tests de longueur des télomères et des tests génétiques sont disponibles.

• anémie de Fanconi

– ceci est associé à une rupture chromosomique accrue avec la mitomycine C (MMC) ou le diépoxybutane (DEB).

• Diamond-Blackfan

– Cela se traduit généralement par érythroblastopénie chronique acquise. Les taux d’adénosine désaminase des globules rouges peuvent être élevés., Des tests génétiques sont disponibles

• hypoplasie des cheveux cartilagineux (cytopénies, dysostose métaphysaire, anomalies squelettiques, cheveux hypopigmentés fins et clairsemés, anomalies gastro– intestinales)

– associée à des mutations de la RNase MRP.

D’autres causes rares de dysfonction pancréatique exocrine telles que le syndrome de Johanson-Blizzard peuvent être envisagées.

quelles sont les personnes les plus à risque de développer le syndrome de Shwachman-Diamond:

La SDS est présente dans différentes races et affecte les deux sexes de manière égale.,

Une histoire familiale de SDS augmente la suspicion pour ce trouble car il est transmis de manière autosomique récessive. Tous les frères et sœurs d’un proband affecté devraient être testés pour la SDS même en l’absence de résultats cliniques.

quelles études de laboratoire devriez-vous commander pour aider à établir le diagnostic et comment devez-vous interpréter les résultats?

Les Patients doivent être évalués pour une insuffisance médullaire et un dysfonctionnement pancréatique exocrine.

Hématologie

• hémogramme

– Une numération formule sanguine complète avec différentiel à regarder pour les cytopénies et une macrocytose., Le frottis sanguin doit être examiné pour la dysplasie.

• examen de la moelle osseuse

– un examen de la moelle osseuse avec aspiration et biopsie est utile pour évaluer l’insuffisance médullaire, la dysplasie, les anomalies cytogénétiques clonales ou la transformation leucémique. L’aspirat doit être envoyé pour la morphologie, la coloration du fer pour les sidéroblastes annulaires, la cytogénétique, y compris les études FISH (hybridation in situ par fluorescence) pour la MDS, et la cytométrie en flux. Une biopsie est recommandée pour évaluer la cellularité de la moelle.,

• l’Hémoglobine F peuvent être élevés,

Pancréas

• le Sérum trypsinogène et du pancréas isoamylase

– Sérum trypsinogène et du pancréas isoamylase sont faibles, bien que les valeurs sont fonction de l’âge. Le trypsinogène est plus fiable chez les patients plus jeunes, tandis que l’isoamylase pancréatique est plus utile chez les patients de 3 ans ou plus.

• graisse fécale

graisse fécale élevée mesurée dans une collection de selles de 72 heures (en l’absence de pathologie intestinale) plus un pancréas atrétique gras sur des études d’imagerie.,

• Bas de l’élastase fécale niveaux

• Pancréatique stimulation de test est généralement reportés

– Pancréatique stimulation de test est généralement reportés, en faveur de la moins invasive tests ci-dessus. Une sécrétion anormale d’enzymes pancréatiques, après un test de stimulation par la cholécystokinine et la sécrétine, est rapportée dans le SDS.

tests génétiques

plus de 90% des patients atteints de SDS portent des mutations bialléliques dans le gène SBDS situé sur le chromosome 7., Ces mutations communes sont compatibles avec un événement de conversion génique du pseudogène adjacent hautement conservé. Ces mutations sont c., une mutation nulle qui entraîne un codon d’arrêt prématuré, et C., une mutation qui provoque une erreur d’épissage avec seulement de petites quantités de protéine pleine longueur produites. L’homozygotie pour la mutation c. n’a jamais été trouvée. Le dépistage des parents peut être utile pour confirmer que les deux allèles sont affectés et pour le conseil familial. Tous les frères et sœurs d’un proband affecté doivent être testés indépendamment de la présence ou non de symptômes cliniques.,

tests supplémentaires utiles pour la prise en charge médicale

• Temps de prothrombine pour tester la coagulopathie dépendante de la vitamine K

• taux de vitamine A, D, E et K

• un examen squelettique de Routine a été proposé par certains médecins

-d’autres médecins recommandent un examen squelettique de SDS n’est pas claire. L’exposition aux rayonnements chez les patients présentant un syndrome de prédisposition au cancer doit être mise en balance avec le bénéfice clinique des études.,

quelles études d’imagerie (le cas échéant) seront utiles pour établir ou exclure le diagnostic du syndrome de Shwachman-Diamond?

des études D’imagerie pancréatique montrant un pancréas gras atrétique peuvent être utiles pour établir le diagnostic de SDS. L’échographie est pratique, mais le pancréas peut être obscurci par l’air gastrique. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) évite également l’exposition aux rayonnements ionisants chez les patients atteints d’un syndrome cancéreux. Les anomalies pancréatiques peuvent être détectées par tomodensitométrie (CT).,

si vous décidez que le patient est atteint du syndrome de Shwachman-Diamond, quels traitements devriez-vous initier immédiatement?

Le phénotype clinique est très variable et peut inclure un large spectre d’anomalies qui guident la prise en charge.

pour les patients présentant un SMD ou une leucémie, l’orientation vers un centre de greffe de moelle osseuse ayant une expertise dans le traitement des patients atteints de SDD est recommandée. Les Patients atteints de SDS présentent une toxicité accrue liée au régime de transplantation et nécessitent des régimes de conditionnement modifiés.,

pour les patients atteints de cytopénies sévères ou symptomatiques, les mesures de soutien peuvent inclure des transfusions de globules rouges pour l’anémie ou des transfusions de plaquettes pour la thrombocytopénie. Les produits leucoréducés peuvent minimiser le risque d’allosensibilisation. Étant donné que les patients atteints de SDS peuvent présenter des anomalies immunologiques, des produits irradiés doivent être envisagés. Pour minimiser le risque d’allosensibilisation dans un trouble qui nécessite potentiellement une greffe de moelle osseuse, les donneurs de sang dirigés par un membre de la famille sont évités.,

Les Patients présentant des infections récurrentes ou graves dans le cadre d’une neutropénie sévère (par exemple, un nombre absolu de neutrophiles inférieur à 500) peuvent bénéficier d’un traitement par G-CSF. La dose de G-CSF doit être titrée à la dose minimale requise pour maintenir le nombre de neutrophiles dans une plage appropriée. Les données pour guider l’utilisation du G-CSF prophylactique chez les patients asymptomatiques sans antécédents d’infections sont rares. Le rôle potentiel du G-CSF dans la promotion de la transformation maligne demeure un domaine de recherche actif., Dans la mesure du possible, une évaluation de la moelle osseuse est recommandée avant l’initiation du G-CSF. Le G-CSF ne doit pas être retenu s’il est cliniquement indiqué pour traiter une infection grave.

des suppléments d’enzymes pancréatiques et des suppléments de vitamines liposolubles (A, D, E et K) doivent être administrés selon les indications cliniques après évaluation par un gastro-entérologue.

des thérapies plus définitives?

la seule thérapie curative pour les complications hématologiques du SDS est une greffe de cellules souches hématopoïétiques., Les indications pour la greffe comprennent les cytopénies sévères ou symptomatiques, l’anémie aplasique sévère, le SMD et la leucémie. La cellularité médullaire doit être interprétée dans le contexte de la numération globulaire périphérique, car les biopsies sont sujettes à des variations d’échantillonnage. Les anomalies cytogénétiques clonales dont la signification clinique n’est pas claire doivent être prises en compte en même temps que la morphologie de la moelle et la numération sanguine périphérique.

étant donné qu’une augmentation des complications liées à la transplantation a été décrite chez les patients atteints de SDS, des régimes d’intensité réduite sont actuellement recommandés., Le typage précoce de l’antigène leucocytaire humain (HLA) du patient et de tous les frères et sœurs est utile pour la planification de la transplantation. Si le proband porte des mutations SBDS, tous les donneurs de frères et sœurs potentiels devraient être testés pour les mutations SBDS indépendamment des symptômes. Si le proband n’a pas de mutations connues, une évaluation approfondie de tout donneur potentiel d’un frère ou d’une sœur doit être effectuée avant la sélection finale du donneur.

quelles autres thérapies sont utiles pour réduire les complications?

La Fièvre avec neutropénie nécessite une évaluation médicale rapide, des hémocultures et un traitement avec des antibiotiques à large spectre.,

des examens dentaires réguliers et une attention particulière à l’hygiène dentaire sont essentiels pour préserver la santé dentaire chez les patients atteints de neutropénie chronique.

un apport suffisant en calcium et des exercices réguliers de port de poids pour minimiser la perte osseuse sont recommandés. Le dépistage des causes traitables de l’ostéopénie, telles que les carences en hormones thyroïdiennes et en hormones parathryoïdes, peut être envisagé.

Les évaluations neurocognitives précoces permettent la mise en place précoce d’interventions afin de maximiser l’apprentissage et le développement. Les évaluations en série peuvent être indiquées à différents âges.,

les Patients atteints d’hypogammaglobulinémie sont traités par des perfusions d’immunoglobulines intraveineuses (IGIV) en consultation avec un immunologiste.

que devez-vous dire au patient et à la famille sur le pronostic?

le spectre clinique de la SDS est large. Génotype: les corrélations phénotypiques n’ont pas émergé malgré une étude approfondie à ce jour. Les pourcentages de patients qui développeront une insuffisance médullaire sévère ou une transformation maligne au cours de leur vie sont inconnus.

et si les scénarios.,

certains patients peuvent être asymptomatiques avec seulement des cytopénies légères et aucun symptôme gastro-intestinal. Ces patients restent à risque d’insuffisance médullaire ou de transformation maligne, de sorte que des numérations sanguines régulières et des évaluations de la moelle osseuse sont recommandées. Une évaluation rapide des maladies fébriles est également recommandée, car le nombre de neutrophiles peut diminuer pendant les infections.

l’hypocellularité médullaire isolée n’est pas une indication suffisante pour la greffe si les numérations sanguines sont adéquates. La cellularité de la moelle n’est pas uniforme et les biopsies sont sujettes à un biais d’échantillonnage., De nombreux patients atteints de SDS continuent avec des numérations sanguines stables malgré des veines osseuses apparemment vides par biopsie.

la morphologie de la moelle peut sembler légèrement dysplasique à l’inclusion et peut être confondue avec le SMD. La Consultation d’un Hématopathologiste expérimenté dans l’évaluation de la SDS est recommandée.

la présence de clones cytogénétiques dont la signification clinique n’est pas claire doit être évaluée dans le contexte de la morphologie médullaire et de la numération sanguine périphérique. Certains clones peuvent rester stables ou disparaître avec le temps., Les clones cytogénétiques qui, en l’absence d’autres anomalies, suivent généralement une évolution clinique bénigne ou indolente chez les patients SDD comprennent la délétion 20q et l’isochromosome 7q. lorsqu’un clone cytogénétique apparaît pour la première fois, des évaluations plus fréquentes de la moelle osseuse pour évaluer la progression potentielle peuvent être justifiées.

la chimiothérapie doit être administrée avec prudence car les patients atteints de SDS peuvent présenter des cytopénies prolongées ou intraitables. La préparation à une éventuelle sauvegarde des cellules souches devrait être instituée.,

Tous les frères et sœurs d’un proband avec des mutations SBDS doivent être testés indépendamment des symptômes cliniques. Ceci est particulièrement important lors de l’évaluation des donneurs potentiels de transplantation de frères et sœurs.

certaines familles s’intéressent au diagnostic génétique préimplantatoire pour dépister les mutations SBDS ainsi que le type HLA. Les mutations SBDS du proband affecté doivent être connues. Des conseils appropriés devraient être fournis.

Physiopathologie

Le SMD gène est situé sur le chromosome 7. Il existe un pseudogène adjacent qui partage 97% d’homologie avec le gène SBDS., La majorité des mutations du gène SBDS sont compatibles avec la conversion du gène avec le pseudogène adjacent.

le gène SBDS code une protéine hautement conservée dans l’évolution avec un large motif d’expression tissulaire. Les preuves à ce jour indiquent que les SMD sont une protéine multifonctionnelle. L’orthologue de levure Sdo1 joue un rôle dans la formation du ribosome mature actif par une voie impliquant Tif6. Tif6 fonctionne dans la maturation du ribosome des années 60 et la jonction de la sous-unité des années 40 à la sous-unité des années 60 pour former la sous-unité mature des années 80., La protéine SBDS humaine fait la navette dans le nucléole et s’associe au ribosome des années 60.

D’autres syndromes héréditaires d’insuffisance médullaire tels que L’anémie de Diamond-Blackfan et la dyskératose congénitale affectent également l’homéostasie des ribosomes, mais par différents mécanismes. Le SMD s’associe au fuseau mitotique et stabilise les microtubules. La perte de SMD est associée à une instabilité génomique. Les SMD s’associent également à la F-actine et la perte des SMD entraîne des altérations de la polymérisation de l’actine.

des anomalies ont été décrites dans les cellules hématopoïétiques et les cellules stromales de la moelle des patients atteints de SDS., Des défauts intrinsèques des cellules hématopoïétiques ont également été démontrés dans un modèle de greffe de souris. Le rôle des SMD dans le stroma médullaire a été élégamment démontré par un modèle murin dans lequel les SMD ont été spécifiquement supprimés dans les cellules ostéoprogénitrices mais sont restés intacts dans les cellules hématopoïétiques. Ces souris avec des cellules ostéoprogénitrices déficientes en SMD ont développé des anomalies hématologiques qui n’ont pas été corrigées par la transplantation de moelle osseuse exogène de type sauvage.

quelles autres manifestations cliniques peuvent m’aider à diagnostiquer le syndrome de Shwachman-Diamond?,

questions/symptômes importants ou inhabituels à poser sur les antécédents

étant donné que les symptômes pancréatiques peuvent s’améliorer avec l’âge, des antécédents spécifiques de diarrhée, de selles nauséabondes / grasses ou d’intolérance aux aliments gras pendant la petite enfance et la petite enfance doivent être recherchés.

des antécédents familiaux de cytopénies, d’anomalies congénitales, de cancer à un âge exceptionnellement jeune ou d’une toxicité excessive due à la chimiothérapie ou à la radiothérapie peuvent suggérer un syndrome d’insuffisance médullaire héréditaire sous-jacent.,

des antécédents d’ostéopénie ou d’insuffisance médullaire chez un patient présentant une insuffisance médullaire éveillent la suspicion d’un syndrome d’insuffisance médullaire héréditaire sous-jacent.

signes ou résultats importants ou inhabituels à l’examen physique

Les anomalies congénitales associées à une insuffisance médullaire soulèvent la suspicion d’un syndrome d’insuffisance médullaire héréditaire. Le spectre clinique complet de la SDS reste flou.

des anomalies squelettiques telles que des malformations thoraciques peuvent être présentes. De nombreuses anomalies osseuses ne sont apparentes qu’à la radiographie. Les anomalies osseuses peuvent varier au fil du temps.,

L’Isochromosome 7q est commun dans le SDS mais relativement rare dans le MDS acquis, et peut donc fournir un indice au diagnostic sous-jacent.

quelles autres études de laboratoire supplémentaires peuvent être commandées?

de grandes mutations de conversion génique peuvent être manquées par des approches standard de séquençage dirigé par exon. Dans les cas de suspicion clinique élevée, des tests génétiques supplémentaires peuvent être nécessaires.

fait important, l’absence de mutations SBDS n’exclut pas le diagnostic de SDS chez les patients qui remplissent les critères de diagnostic clinique d’insuffisance médullaire et de dysfonctionnement pancréatique exocrine.,

Il est probable que d’autres gènes encore non identifiés peuvent également causer la SDS.

quelles sont les preuves?

Bhatla, D, Davies, SM, Shenoy, S. « le conditionnement à intensité réduite est efficace et sans danger pour la transplantation de patients atteints du syndrome de Shwachman-Diamond”. . vol. 42. 2008. pp. 159-165. (Série de patients SDS transplantés avec succès avec un régime de conditionnement à intensité réduite.)

Myers, KC, Bolyard, Un, Otto, C. « présentation clinique Variable de Shwachman-Diamond Syndrome: mise à jour de la North American Shwachman-Diamond Syndrome de Registre”. Le Journal de pédiatrie., vol. 164. 2014. pp. 866-870. (Rapport récent sur la présentation clinique de 37 patients génétiquement confirmés atteints de SDS.)

Dror, Y, Durie, P, Ginzberg, H. « évolution clonale chez les courges de patients atteints du syndrome de Shwachman-Diamond: une étude prospective de suivi de 5 ans”. . vol. 30. 2002. pp. 659-669. (Étude longitudinale des anomalies hématologiques chez 14 patients SDD décrivant des anomalies cytogénétiques de la moelle clonale peuvent être indolentes ou disparaître avec le temps.)

Ip, WF, Dupuis, A, Ellis, L., « Les enzymes pancréatiques sériques définissent le phénotype pancréatique chez les patients atteints du syndrome de Shwachman-Diamond”. . vol. 141. 2002. pp. 259-265. (Étude des taux sériques de trypsinogène et d’isoamylase pancréatique en tant que dépistage du phénotype pancréatique chez les patients atteints de SDS.)

Hauet, Q, Beaupain, B, Micheau, M. « Cardiomyopathies et cardiopathies congénitales dans le Syndrome de Shwachman-Diamond: une enquête nationale”. Int Journal de cardiologie. vol. 167. 2012. p. 1048-1050. (Rapport de l’cardiaques conclusions 102 génétiquement confirmé SDS patients.)