pneumopathie Interstitielle a un mauvais pronostic dans la polyarthrite rhumatoïde: résultats d’une première cohorte

Résumé

les Objectifs. Les complications pulmonaires de la PR sont bien décrites. Bien que certaines soient bénignes, les maladies pulmonaires interstitielles (ILD) ont un mauvais pronostic. Peu de cohortes initiales de la PR ont rapporté l’histoire naturelle de la DLI liée à la PR (DLI-RA). Nous examinons son incidence, ses résultats et ses indicateurs pronostiques.

méthodes., Des caractéristiques Extra-articulaires et une comorbidité ont été enregistrées chaque année dans une cohorte initiale bien établie de pr avec un suivi de 20 ans. Des mesures cliniques, de laboratoire et radiologiques Standard de la PR ont été enregistrées à l’inclusion et chaque année. Les détails des décès ont été fournis par un registre central national.

Conclusions. RA-ILD est une caractéristique importante et précoce de RA. Il est lié à l’activité de la maladie et a un mauvais pronostic. D’autres études sont nécessaires pour déterminer si le dépistage de la maladie pulmonaire permettrait d’identifier ces patients à un stade plus précoce.,

Introduction

Les affections pulmonaires dans la PR sont courantes et bien reconnues, en tant que caractéristiques extra-articulaires, associations connues ou en tant que pathologie coexistante pouvant compliquer la prise en charge de la PR . La lung disease interstitielle (ILD) est une maladie fibrotique progressive du parenchyme pulmonaire qui comprend un large spectre de troubles qui varient considérablement dans leur présentation clinique, leur histoire naturelle, leur pathologie, leur pathogenèse, leur pronostic et leur traitement., ILD est associé à un certain nombre de troubles du tissu conjonctif (CTD-ILD), et bien que étudié de manière approfondie en SSc, est également bien reconnu dans la PR (RA-ILD). On sait peu de choses de son étiologie, bien que des facteurs génétiques et environnementaux puissent jouer un rôle, et certaines DMARD, telles que MTX, ont été impliquées .

en 2002, L’American Thoracic Society et L’European Respiratory Society ont redéfini la nomenclature maintenant utilisée pour les maladies pulmonaires parenchymateuses diffuses aiguës et chroniques. Cette classification combine le schéma histopathologique observé sur la biopsie pulmonaire avec des informations cliniques ., ILD est un sous-groupe de maladies aiguës et chroniques très hétérogènes, dont certaines peuvent se résoudre spontanément (par exemple la sarcoïdose), mais d’autres sont caractérisées par une fibrose progressive, y compris la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), RA-ILD et CTD-ILD. Les estimations de l’incidence du CIP dans la population varient de 3,62/100 000 dans le sud de l’Espagne à 31,5/100 000 et 26,1/100 000 chez les hommes et les femmes aux États-Unis, respectivement .

différents aspects de la DPI en PR ont été rapportés dans une étude cas–témoins , une étude rétrospective et des études prospectives, mais peu dans les cohortes initiales ., Peu ont comparé RA-ILD avec IPF . La prévalence déclarée de la maladie de Parkinson varie de 19 à 44% . L’incohérence de ces estimations de L’IPF et de la RA-ILD peut être due en partie à des différences dans les critères de diagnostic, les méthodes de détection et de déclaration, et peut sous-estimer l’incidence réelle. La maladie est souvent asymptomatique, du moins au début. La détection clinique a été rapportée à < 5% en radiologie simple , mais 20-30% avec CT haute résolution (HRCT) .

Les options thérapeutiques sont actuellement limitées et les marqueurs prédictifs inadéquats., Le sous-type histologique est le marqueur pronostique le plus fort pour la dpi, mais il existe un débat sur la question de savoir si cela s’applique à tous les sous-types, y compris la dpi-RA .

dans une étude prospective sur la mortalité dans la pr, nous avons signalé que les maladies cardiovasculaires étaient la cause de décès la plus fréquente, ce qui a augmenté par rapport aux chiffres de la population. Une conclusion inattendue a été le nombre de décès par RA-ILD (6%), et il s’agissait de la seule manifestation extra-articulaire classique de la RA qui était enregistrée sur les certificats de décès comme cause principale ou contributive du décès ., Cette cohorte initiale, L’étude sur la polyarthrite rhumatoïde précoce (ERAS), a également des données longitudinales sur les comorbidités majeures dans la PR suivies jusqu’à 23 ans. Nous rendons compte des antécédents naturels (traités) de PR-ILD dans cette cohorte et explorons les effets possibles des médicaments et les facteurs prédictifs.

Patients, matériel et méthodes

Un total de 1460 patients consécutifs diagnostiqués avec la PR ont été recrutés entre 1986 et 1998 dans neuf centres représentant toutes les couches sociales en Angleterre. Les critères d’entrée comprenaient <2 ans de symptômes et aucun traitement préalable par DMARDs., Les évaluations initiales et annuelles comprenaient des détails cliniques, de laboratoire, fonctionnels et socioéconomiques standard, tels que décrits précédemment . Ceux-ci comprenaient les critères ACR, le nombre d’articulations enflées et tendres, HAQ, le score de douleur mesuré à l’aide d’une échelle analogique visuelle, les titres ESR, RF et antinucléaire anticorps (ANA), L’IMC et les radiographies des mains/pieds. Depuis le début de l’étude en 1986, on a utilisé le score D’activité de la maladie à trois variables (DAS), qui est un composite de numération articulaire enflée et tendre et de VS ., Les cliniciens ont enregistré des conditions médicales extra-articulaires et coexistantes chaque année, les causes de décès si elles sont connues et tous les épisodes hospitalisés. Les données sur le tabagisme sont incomplètes parce qu’elles n’ont pas été recueillies au départ, mais ont été ajoutées à partir de 1998 en raison de leur importance reconnue. Le Génotypage HLA-DRB1 a été effectué dans un sous-groupe de 954 patients comme décrit précédemment pour déterminer le statut partagé d’épitope (SE). Les regroupements socioéconomiques étaient fondés sur les quintiles de privation de Carstairs fondés sur le recensement .,

définition de cas RA-ILD

Le dépistage complet et systématique de la maladie pulmonaire chez tous les patients n’a pas été inclus dans cette étude. Les Patients présentant des symptômes pulmonaires ou des caractéristiques cliniques ont fait l’objet d’une étude plus approfondie dans le cadre de la pratique clinique standard, qui comprenait la radiologie simple, les tests de la fonction pulmonaire et L’ECRS en cas de suspicion de RA-ILD. Chez 43 patients, le diagnostic de RA-ILD était basé sur les résultats cliniques, de radiographie thoracique et de HRCT. La plupart de ces patients ont également subi des tests de la fonction pulmonaire (détails inconnus), mais aucun n’a subi de biopsie pulmonaire., Chez neuf patients, le diagnostic n’a été suspecté qu’en phase terminale et enregistré à l’autopsie et/ou sur les certificats de décès.

certificats de décès

tous les patients ERAS sont suivis par le registre central du Service National de santé. Les certificats de décès sont fournis et codés par l’Office des statistiques nationales (ONS), en utilisant le code de Classification internationale (CIM-10). Seuls les patients qui ne sont pas enregistrés auprès d’un médecin généraliste au Royaume-uni ou qui ont déménagé du Royaume-Uni de façon permanente ne seraient pas enregistrés dans ce système., Les certificats de décès n’étaient pas disponibles pour cinq patients dont on savait qu’ils étaient décédés. Les détails du certificat ont été recoupés avec la base de données ERAS et les dossiers médicaux pour les conditions pré-morbides et les épisodes hospitaliers comme décrit précédemment . Les lieux de décès étaient principalement les hôpitaux (64% du total, 82% des cas de maladie), le reste dans les hospices, les maisons de soins infirmiers ou les foyers. Des Autopsies ont été pratiquées dans 22% des cas (18% des décès dus à la RA-ILD).

profils de traitement

tous les centres ont suivi le cadre des lignes directrices britanniques pour la prise en charge de la PR., Mille deux cent vingt-trois (84%) patients ont reçu au moins un DMARD, commencé à une médiane de 2 mois à compter de la présentation. La monothérapie séquentielle était la pratique courante, la thérapie combinée « step up » étant réservée aux maladies plus graves. Parmi les patients traités par DMARD, 55% avaient plus d’un DMARD.

Les DMARDs les plus couramment utilisés étaient SSZ (70%) et MTX (42%). Les autres patients (16%) ont été pris en charge avec des AINS et/ou des stéroïdes à faible dose. Les Patients atteints de RA-ILD ont reçu diverses combinaisons de stéroïdes, AZA et cyclophosphamide, avec une réponse clinique variable., Aucun de nos patients n’a reçu de produits biologiques pendant la période de suivi de cette analyse.

analyse statistique

Les statistiques Sommaires démontrent les caractéristiques cliniques initiales. L’incidence annualisée et l’incidence cumulative sur 15 ans ont été calculées pour 1 000 patients-années et pour 1 000 habitants, respectivement, avec un IC de 95%. L’incidence Cumulative et la survie après le diagnostic de RA-ILD ont été calculées à l’aide de la méthode de Kaplan–Meier. Les rapports de danger univariés (HRs) ont été calculés à l’aide de la régression proportionnelle des dangers de Cox. Variables avec des valeurs de Signification de P < 0.,1 ont été inclus dans les modèles multivariés de régression des risques proportionnels de Cox pour l’incidence de RA-ILD et la survie à partir du diagnostic de RA-ILD. Les caractéristiques cliniques initiales ont été utilisées comme prédicteurs dans les modèles d’incidence, tandis que les caractéristiques cliniques de la visite précédant le diagnostic de SAR ont été utilisées dans le modèle de survie. En outre, les valeurs prédictives de HAQ, VAS pain, ESR et DAS au début de l’évolution de la maladie ont également été évaluées en calculant l’aire sous la courbe (ASC) pour les 3 premières années., L’ASC a été divisée par le nombre de valeurs de données disponibles pour assurer la comparabilité avec les personnes ayant <3 ans de suivi.

Résultats

Démographie

le Tableau 1 résume les caractéristiques de base de l’ensemble de la cohorte (n = 1460). Le temps total à risque était de 12 586 années-personnes; le suivi médian était de 10 ans avec un maximum de 23 ans, période au cours de laquelle le RA-ILD a été diagnostiqué cliniquement et avec HRCT chez 43 patients (2,9%), et chez 9 autres patients (0,6%) en phase terminale ou à l’autopsie., Les DMARDs ont été utilisés dans 86% des cas (>1 sur 65%) en RA-ILD et dans 84% (>1 sur 51%) dans le reste. Le Type de DMARD et le temps médian avant la première DMARD étaient les mêmes pour les deux groupes (SSZ 74%, 2 mois). Cinq cent quatre-vingt-six (41,5%) et 24 (50%) ont reçu MTX à une médiane de 49 et 35 mois de référence, respectivement. Dans 13 patients, MTX a été commencé avant le diagnostic de RA-ILD, mais dans seulement 1 patient était considéré comme MTX peut-être lié.

Incidence

la RA-ILD a été diagnostiquée chez 52 patients., Il était déjà présent lors de l’évaluation de base dans 12 d’entre eux et développé dans 12 autres dans les 3 années suivant le suivi, indiquant une caractéristique précoce dans cette cohorte. Le taux d’incidence annualisé était de 4,1 / 1 000 (IC à 95% 3,0, 5,4). La Figure 1 montre l’incidence cumulative de RA-ILD, qui à 15 ans est de 62,9/1 000 (IC à 95% 43,0, 91,7).

caractéristiques à l’inclusion et facteurs prédictifs

Les HRs brutes indiquaient que l’âge plus avancé (p< 0,001), l’augmentation de la Vs à l’inclusion (P = 0,001) et l’augmentation de la QAH à l’inclusion (P = 0,045) étaient significativement associés à un risque accru de développer une m-RA (Tableau 2). Le sexe, le statut socio-économique, le tabagisme, le HLA-DRB1 SE, les titres de référence RF et ANA, le DAS, la douleur au VAS, les nodules et les érosions aux rayons X n’étaient pas associés à une incidence accrue (p > 0,05). L’utilisation antérieure de MTX n’était pas non plus., L’âge, la vs initiale et la QAQ ont été entrés dans un modèle multivarié de régression des risques proportionnels de Cox.

issue de la RA-ILD

(i) survie: sur les 52 patients atteints de RA-ILD, 39 sont décédés, soit 7% de tous les décès au sein de la cohorte. La Cause du décès a été attribué à RA-ILD dans 28 (primaire dans 21, secondaire à 7), et dans le reste des certificats de décès enregistrés broncho-pneumonie (4), les cardiopathies ischémiques (3), insuffisance cardiaque (2), l’embolie pulmonaire (2), la maladie cérébrovasculaire (2) et divers (5)., La maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) a été une cause contributive chez cinq patients et un patient présentait des caractéristiques de PR et de sclérodermie. Aucun n’a développé ou n’est décédé d’un cancer du poumon ou d’autres tumeurs malignes, à l’exception d’un patient qui a été traité avec succès pour le lymphome de Hodgkin. Les affections pulmonaires coexistantes dans la vie comprenaient la MPOC (six patients) et la bronchectasie (un patient). Le RA-ILD n’a pas été enregistré sur les certificats de décès de 11 personnes ayant reçu le diagnostic sur la base de résultats cliniques et HRCT clairement documentés dans les dossiers médicaux., Chez neuf patients, le diagnostic de PR-ILD n’a été posé qu’en phase terminale ou à l’autopsie, et chez cinq d’entre eux, la survie après le diagnostic de PR était <12 mois.

la Figure 2 montre la fonction de survie de la mortalité toutes causes confondues chez les 43 patients pour lesquels le diagnostic de RA-ILD n’a pas été posé en phase terminale ou à l’autopsie. La durée médiane de survie était de 3 ans, avec une survie à 5 ans de 38,8% (IC à 95% 23,3, 54,1).

(ii) Les HRs brutes ont révélé que seule la douleur du SAV à la visite avant le diagnostic de RA-ILD était significativement liée à la survie (P = 0,048). Cependant, l’âge plus avancé au moment du diagnostic (P = 0,065), le statut socio-économique (p = 0,054) et l’augmentation de la Vs à la visite avant le diagnostic de la maladie (P = 0,084) étaient significatifs et ont été inclus dans l’analyse multivariée. Le sexe, les titres RF et ANA, DAS, le tabagisme, L’utilisation de HLA-DRB1 SE et de MTX n’étaient pas liés à une pire survie., Un modèle de régression des risques proportionnels de Cox (Tableau 2) a indiqué que seul l’âge avancé était prédictif du décès. L’effet se rapporte à une augmentation de ∼53% pour chaque décennie plus âgée qu’une personne est au diagnostic de RA-ILD. Le risque de décès était presque double chez les patients ayant un faible statut socio-économique, bien que ce n’était pas statistiquement significatif.

Discussion

La présente étude a identifié 52 patients atteints de RA-ILD, avec un taux d’incidence annualisé de 4,1/1000 et une incidence cumulative sur 15 ans de 62,9 / 1000. Wolfe et coll. ont rapporté que L’incidence annualisée de RA-ILD était de 2,6/1 000., , bien que ces chiffres ne soient pas directement comparables car ils étaient basés sur l’hospitalisation pour ILD. La PR-ILD était une caractéristique précoce de la PR dans notre étude, 25% déjà diagnostiquée lors de la présentation. La survie médiane après le diagnostic de PR-ILD n’était que de 3 ans, un chiffre qui semble avoir peu changé dans les études publiées au cours des 30 dernières années . Les facteurs pronostiques défavorables étaient l’âge plus avancé et les mesures de la gravité de la maladie.

la PR-ILD était la troisième affection la plus fréquente dans une étude rétrospective de la PR extra-articulaire (incidence cumulée sur 46 ans 6,8%) ., La plupart des autres études n’ont rapporté que la prévalence, des chiffres qui varient considérablement selon la définition de la maladie et les méthodes de diagnostic. Gabbay et coll. calculé la prévalence à partir d’une étude de 36 patients atteints de PR à début précoce selon la radiographie thoracique (6%), l’analyse DTPA (15%), les tests de la fonction pulmonaire (22%), le HRCT (33%), le lavage broncho-alvéolaire (52%) et l’analyse du technétium (15%). La révision de la nomenclature et des critères de diagnostic pour les DPI publiée récemment pourrait rendre difficiles les comparaisons entre les études .

Le pronostic après le diagnostic de RA-ILD était comparable aux recherches précédentes., L’histoire naturelle de RA-ILD a été rapportée dans une étude prospective de 2 ans chez 29 patients, dont 10 se sont détériorés (six décès, quatre par insuffisance respiratoire), 15 sont restés stables et 4 ont été perdus pour le suivi . Akira et coll. a rapporté une survie moyenne de 3 ans (plage de 4 mois à 7 ans) chez 29 patients suivis pendant 3 à 108 mois avec une maladie pulmonaire diagnostiquée par tomodensitométrie. Tout comme nos résultats, la survie était liée à l’âge du patient au moment du diagnostic et à la gravité de la maladie., En outre, Hakala a rapporté des chiffres similaires chez 57 patients hospitalisés pour fibrose interstitielle diffuse où la survie médiane était de 3,5 ans après le diagnostic, avec un taux de survie à 5 ans de 39%.

Dawson et coll. a rapporté l’histoire naturelle de la maladie dans leur étude prospective de 150 patients atteints de PR qui fréquentaient les services ambulatoires de rhumatologie. Contrairement aux résultats de la présente étude, la prévalence de la PR-ILD par HRCT était de 19% et principalement réticulaire dans 80% et l’emphysème coexistant a été trouvé dans 41%., Trente-quatre pour cent ont présenté une détérioration significative sur une période de 2 ans et 14% sont décédés d’insuffisance respiratoire. Cette étude a examiné les patients atteints de HRCT, une méthode plus sensible que la radiographie pulmonaire conventionnelle. Les patients atteints D’ere n’ont pas été systématiquement dépistés pour une MRA et n’ont subi des radiographies thoraciques que si cela était indiqué cliniquement ou avant le traitement par MTX. Par conséquent, nos estimations de l’incidence peuvent être biaisées vers le bas et peuvent avoir exclu les patients atteints de RA-ILD plus légère.,

D’après les rapports précédents, la maladie semble être plus fréquente dans le cadre de l’âge avancé, de la gravité de la maladie, de la fréquence élevée des radiofréquences, des nodules sous-cutanés et du sexe masculin . Dans notre étude, les seules caractéristiques précoces ayant une valeur prédictive étaient l’âge, L’ESR et le HAQ. L’âge avancé d’apparition (64 ans en moyenne) était similaire à celui d’autres études . La plupart des études rapportent des titres RF plus élevés dans la PR extra-articulaire, y compris les caractéristiques pulmonaires, mais il existe peu d’informations sur les RF et la gravité de la manifestation extra-articulaire., Nous avons déjà signalé que les patients atteints de PR porteurs de génotypes particuliers HLA-DRB1 SE sont exposés à un risque accru de mortalité par maladie cardiovasculaire et malignité, mais pas pour RA-ILD . La présente étude ajoute des preuves supplémentaires que le génotype HLA-DRB1 SE n’est pas lié à RA-ILD.

Saag et coll. nous avons essayé de déterminer les prédicteurs cliniques importants des anomalies radiographiques et physiologiques indicatives de la RA-ILD en analysant une cohorte non sélectionnée de 336 patients atteints de RA-ILD., Les années-paquets de tabagisme sont demeurées un prédicteur significatif de la faible capacité de diffusion, de la faible capacité de volume d’écoulement et des anomalies interstitielles à la radiographie thoracique. Il existe des preuves que la présentation de la di peut être affectée par le tabagisme et augmente le taux de déclin de la fonction pulmonaire. Le tabagisme est lié à diverses anomalies pathologiques et histologiques dans les poumons, mais seules quelques études ont rapporté sur le tabagisme et le di. Rajasekaran et coll., a constaté que les taux de tabagisme étaient plus élevés chez les patients atteints de PR ILD-par rapport à IPF, mais la fonction pulmonaire et les tests de transfert de gaz n’ont montré aucune différence significative entre les groupes.

dans notre étude, le tabagisme passé ou actuel n’était pas lié au développement de la maladie de Parkinson, ni à la survie chez ceux qui ont développé une maladie de Parkinson. Cependant, comme l’information sur le tabagisme n’a pas été recueillie pour plus d’un tiers de la cohorte ERAS, l’analyse, en particulier de la survie à la maladie de Parkinson, pourrait avoir souffert d’une faible puissance statistique.,

la question de savoir si le MTX prédispose au RA-ILD et / ou est lié à sa progression est controversée, et les données des études contrôlées sont limitées. Depuis, la plupart des études n’ont pas démontré d’association certaine entre MTX et RA-ILD. Cependant, il est bien reconnu que le MTX peut induire une pneumonite aiguë . Une étude plus récente n’a trouvé aucune association entre le traitement par MTX et la progression de la fibrose pulmonaire chronique , et aucune corrélation n’a été observée entre les affections pulmonaires dans la PR et la posologie de MTX ., Bien que notre étude n’ait pas été conçue pour répondre à ces questions, nous n’avons trouvé aucune preuve d’une relation défavorable entre MTX et RA-ILD. L’utilisation du MTX était plus faible dans les époques que la pratique actuelle, mais était typique des années 1980 et 1990 au Royaume-Uni. Aucun de nos patients n’a reçu de produits biologiques pendant la période de suivi de cette analyse, et nous n’avons donc pu évaluer aucune association.

Les principaux points forts de cette cohorte initiale sont la durée du suivi chez un grand nombre de patients, les détails de l’apparition et les types de comorbidités majeures, et les causes de décès chez tous les patients décédés., Ces facteurs peuvent expliquer certaines des différences observées avec d’autres études. Les limites de l’étude comprennent le manque d’informations détaillées sur la gravité des conditions coexistantes, y compris la maladie de Parkinson, pour laquelle la seule mesure des résultats était la survie. La prévalence réelle de base et les chiffres cumulatifs d’incidence peuvent être sous-estimés parce que le dépistage systématique des affections pulmonaires ne faisait pas partie de l’étude ni de la pratique clinique normale. Une RA-ILD légère avec un bon pronostic peut avoir échappé à la détection., Comme le taux d’incidence était faible, l’analyse de la survie après le diagnostic de PR-ILD était sous-alimentée. Seules d’autres études permettront de déterminer si une amélioration de la survie résulte d’une détection plus précoce avec HRCT, maintenant plus largement utilisé, et d’un traitement plus intensif plus précoce pour supprimer la RA-ILD.

En résumé, notre étude a montré que la RA-ILD est une comorbidité importante dans la PR précoce et a un mauvais pronostic. Comme cela est lié à la mesure de l’activité de la maladie, cela soulève deux questions. Premièrement, si le dépistage de la maladie pulmonaire dans la PR serait pratique et productif., Il est probable que les rhumatologues pourraient identifier et diagnostiquer ces patients à un stade précoce avant les symptômes pulmonaires manifestes qui inciteraient le renvoi à un médecin de la poitrine. Deuxièmement, l’option d’approches interventionnelles plus intensives . Ceci est actuellement important compte tenu des préoccupations relatives à l’innocuité des traitements biologiques et des maladies pulmonaires qui ont été récemment signalées . La maladie articulaire de la PR elle-même devrait être activement supprimée dans le cadre des bonnes pratiques actuelles., Seules d’autres études peuvent examiner si les agents thérapeutiques les plus efficaces dont nous disposons actuellement pour supprimer l’activité de la maladie dans la PR (p. ex. les produits biologiques) affecteront la survenue et l’issue de la PR-ILD.

Remerciements

Les auteurs sont très reconnaissants au service de recherche et de conception de L’Université du Hertfordshire, aux infirmières de recherche en rhumatologie de chaque centre ERAS et à Mme Marie Hunt pour l’aide à la préparation de ce manuscrit.,

Financement: ERAS a reçu des subventions de la Arthritis Research Campaign (ARC) et de la British United Providence Association (BUPA) Foundation.

déclaration de Divulgation: Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêt.

l’Auteur