Elle n’est pas seule. La lévofloxacine fait partie d’une classe de médicaments appelés fluoroquinolones, certains des antibiotiques les plus couramment prescrits au monde. Aux États-Unis en 2015, les médecins ont distribué 32 millions d’ordonnances pour les médicaments, ce qui en fait la quatrième classe d’antibiotiques la plus populaire du pays. Mais pour un petit pourcentage de personnes, les fluoroquinolones ont développé une mauvaise réputation., Sur des sites Web et des groupes Facebook avec des noms tels que Floxie Hope et My Quin Story, des milliers de personnes qui sont tombées malades après un traitement à la fluoroquinolone se réunissent pour partager leurs expériences. Beaucoup d’entre eux décrivent un État dévastateur et progressif, englobant des symptômes allant de troubles psychiatriques et sensoriels à des problèmes de muscles, de tendons et de nerfs qui persistent après que les gens ont cessé de prendre les médicaments. Ils appellent ça être » floxé’.,
pendant des décennies, les organismes de réglementation et la profession médicale étaient sceptiques quant au fait qu’une brève cure d’antibiotiques puisse avoir un impact aussi dévastateur à long terme. Mais après une campagne persistante de groupes de patients, les attitudes ont commencé à changer en 2008, lorsque la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a annoncé la première de ce qui serait une série d’alertes fortes sur les effets secondaires des médicaments fluoroquinolones, y compris la rupture du tendon et des lésions nerveuses irréversibles., En 2016, l’agence a accepté l’existence d’un syndrome potentiellement permanent qu’elle appelle le handicap associé aux fluoroquinolones (FQAD), et a recommandé que les médicaments soient réservés aux infections graves. Cette décision a incité d’autres organismes de réglementation à réévaluer les antibiotiques: Santé Canada a averti les médecins de rares cas d’effets secondaires persistants ou invalidants en janvier 2017, et L’Agence européenne des médicaments (EMA) devrait publier les résultats d’un examen de l’innocuité cette année, après une audience publique prévue en juin.,
les Fluoroquinolones sont des antibiotiques précieux et sans danger pour la plupart des gens. Pourtant, ils sont si largement prescrits que leurs effets secondaires pourraient avoir nui à des centaines de milliers de personnes aux États-Unis seulement, disent les scientifiques qui travaillent avec les patients pour décortiquer les causes de FQAD. La toxicité de Fluoroquinolone, disent — ils, fournit un exemple convaincant d’une compréhension émergente que les antibiotiques ne nuisent pas seulement aux microbes-ils peuvent également endommager gravement les cellules humaines., Jusqu’à récemment, les enquêtes sur les effets secondaires des antibiotiques se sont concentrées sur la façon dont les médicaments perturbent le microbiome humain, explique James Collins, ingénieur médical au Massachusetts Institute of Technology à Cambridge. « Les antibiotiques perturbent également nos cellules, et de manière assez lourde”, dit-il.
le côté sombre des fluoroquinolones
Les antibiotiques quinolones, développés pour la première fois dans les années 1960, tuent les bactéries en bloquant les enzymes appelées topoisomérases de classe II, qui démêlent normalement L’ADN pendant la réplication cellulaire., Ces enzymes coupent généralement la double hélice de L’ADN, passent une autre partie du brin à travers l’espace, puis réparent la Coupe. Mais les quinolones se lient aux enzymes, les empêchant de réparer leurs coupures. Dans les années 1980, les chercheurs ont ajouté des atomes de fluor aux structures des quinolones. Cela a permis aux antibiotiques de pénétrer dans les tissus de tout le corps, y compris le système nerveux central, et a renforcé leur efficacité contre un large éventail d’infections bactériennes.,
certaines fluoroquinolones approuvées par la FDA ont été rapidement retirées du marché après des effets indésirables graves et plusieurs décès-la trovafloxacine, retirée en 1999, des foies endommagés, par exemple. Mais d’autres sont devenus le médicament de choix à la fois pour les infections graves et pour les plaintes de routine, malgré des effets secondaires rares. ” Ce sont des médicaments très utilisés car ils sont très efficaces », explique Joe Deweese, biochimiste qui étudie les topoisomérases au Lipscomb University College of Pharmacy de Nashville, Tennessee., Dans les années 1990, la ciprofloxacine (cipro) a été administrée aux troupes américaines servant dans le golfe Persique comme prophylaxie en cas d’exposition aux spores d’anthrax. Et en 2001, les ventes de cipro ont bondi après une série d’attaques terroristes impliquant l’anthrax; les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) des États-Unis ont recommandé un cours de 60 jours pour toute personne à risque d’être exposée.
Mais à ce stade, certaines personnes avaient déjà signalé les problèmes potentiels., En 1998, le journaliste américain Stephen Fried (maintenant à la Columbia Journalism School à New York) a publié un livre intitulé Bitter Pills sur la réaction neurologique sévère et durable de sa femme à l’ofloxacine. Il a contribué à déclencher une vague de rapports sur des sites Web tels que le forum sur les effets indésirables des antibiotiques Quinolone, qui, en 2001, hébergeait plus de 5 000 messages. Feu Jay Cohen, alors psychiatre et chercheur en médecine à L’Université de Californie à San Diego, a contacté des patients par l’intermédiaire des sites et a publié 45 études de CAS1., Cohen a averti qu’après avoir pris des fluoroquinolones, certaines personnes avaient développé de graves problèmes dans plusieurs organes. Ces effets sont apparus rapidement et ont duré des mois ou des années.
le travail de Cohen a été largement rejeté à l’époque en raison de sa dépendance aux forums en ligne. Mais les plaintes et les pétitions de patients ont continué., Des années 1980 à la fin de 2015, LA FDA a reçu des rapports de plus de 60 000 patients détaillant des centaines de milliers d ‘ « événements indésirables graves » associés aux 5 fluoroquinolones encore sur le marché (le plus souvent rupture du tendon, ainsi que des symptômes neurologiques et psychiatriques), y compris 6 575 rapports de décès. La FDA dit que les rapports d’événements indésirables qu’elle reçoit-envoyés par les fabricants de médicaments, par les médecins et directement par les consommateurs — ne peuvent pas être utilisés pour tirer des conclusions sur la gravité des problèmes associés aux médicaments., Pourtant, les fluoroquinolones ont attiré plus de plaintes que d’autres antibiotiques plus largement utilisés. Et seulement 1-10% des événements indésirables sont estimés être signalés à la FDA, ce qui suggère que les fluoroquinolones pourraient avoir nui à des centaines de milliers de personnes aux États-Unis seulement, dit Charles Bennett, hématologue à L’Université de Caroline du Sud College of Pharmacy à Columbia. Bennett est également directeur du Southern Network on Adverse Reactions, un organisme de surveillance de la sécurité pharmaceutique financé par l’état, qui travaille avec les personnes touchées par les fluoroquinolones depuis 2010.,
en 2008, la FDA a annoncé des avertissements de « boîte noire » de rupture de tendon parmi ceux qui ont reçu les antibiotiques; en 2013, il a ajouté un risque de lésions nerveuses irréversibles. (Ces avertissements sont placés dans une boîte noire sur les étiquettes des médicaments et attirent l’attention sur les risques graves ou mortels.) Alors que les alertes montaient, les patients ont lancé des poursuites contre les fabricants de médicaments, affirmant qu’ils n’avaient pas été suffisamment informés des risques., Ces cas ont été diversement gagnés, perdus ou réglés pour des sommes non divulguées, et beaucoup sont toujours en cours; les fabricants soutiennent qu’ils ont géré les risques de manière appropriée et travaillent avec la FDA pour mettre à jour les étiquettes de sécurité.
en novembre 2015, LA FDA a voté pour reconnaître le FQAD comme un syndrome sur la base de 178 cas considérés comme clairs par l’Agence: des personnes autrement en bonne santé qui ont pris des fluoroquinolones pour des affections mineures et ont ensuite développé des conditions invalidantes et potentiellement irréversibles2., La FDA a également noté une tendance inquiétante: les fluoroquinolones avaient un pourcentage beaucoup plus élevé d’incapacités parmi leurs rapports d’événements indésirables graves que d’autres antibiotiques.
dommages mitochondriaux
Beatrice Golomb, de L’Université de Californie à San Diego, travaille depuis une décennie avec les personnes touchées par les fluoroquinolones, à commencer par David Melvin, un policier et un cycliste passionné qui a dû utiliser un fauteuil roulant après avoir reçu de la lévofloxacine pour une épididymite présumée en 2007., L’accumulation de preuves, dit Golomb, suggère que les fluoroquinolones endommagent les mitochondries, les blocs d’alimentation à l’intérieur des cellules humaines qui ont évolué à partir de cellules symbiotiques ressemblant à des bactéries il y a des milliards d’années. Ce type de mal peut affecter toutes les cellules du corps, expliquant pourquoi un large éventail de symptômes peuvent apparaître et s’aggraver avec le temps.
la toxicité mitochondriale est un problème avec de nombreuses classes de médicaments, explique Mike Murphy, qui étudie la biologie des mitochondries à L’Université de Cambridge, au Royaume-Uni., Mais parce que les mitochondries conservent certaines similitudes avec leurs ancêtres bactériens, les antibiotiques peuvent constituer une menace particulière pour eux. Des chercheurs ont montré, par exemple, que les antibiotiques aminoglycosides peuvent causer la surdité en endommageant les mitochondries dans les cellules ciliées de l’oreille3.
des études isolées à partir des années 1980 ont suggéré que les fluoroquinolones altèrent la fonction mitochondriale, mais une étude 20134 de Collins et ses collègues est la plus convaincante, disent les chercheurs., Ils ont rapporté que les antibiotiques de plusieurs classes déclenchaient un stress oxydatif-une accumulation de molécules réactives contenant de l’oxygène-dans les mitochondries, inhibant leur fonction dans une gamme de cellules de mammifères, ainsi que chez la souris. ” Nous avons été surpris de voir à quel point l’effet était fort et à quel point l’effet était commun dans les différentes classes », explique Collins. Mais « les effets les plus importants ont été observés dans les quinolones”.,
des chercheurs pharmaceutiques avaient également repéré le problème: en 2010, la toxicologue Yvonne Will et ses collègues de Pfizer à Groton, dans le Connecticut, ont rapporté un test pour détecter les dommages mitochondriaux au début du développement du médicament5. Ils ont constaté que certains antibiotiques ont affecté les mitochondries et d’autres non. chaque fluoroquinolone qu’ils ont testé a endommagé les mitochondries dans les cellules hépatiques humaines — ayant ce que les chercheurs ont décrit comme « un effet fort” aux concentrations thérapeutiques, bien que Will prévienne qu’il n’est pas possible d’extrapoler de ce résultat aux résultats cliniques.,
Mais le potentiel de dommages mitochondriaux n’est toujours pas largement apprécié par les chercheurs en antibiotiques et la communauté médicale, dit Collins. « Je pense que les gens supposent généralement que les antibiotiques n’ont pas d’impact sur les cellules des mammifères”, dit-il. Un problème est qu’il n’existe toujours pas de biomarqueur fiable que les chercheurs peuvent utiliser pour tester les dommages mitochondriaux chez les personnes, liant la recherche sur les lignées cellulaires à l’expérience clinique. On ne sait pas non plus précisément comment les fluoroquinolones endommagent les cellules humaines., Une étude de la FDA de 2013 sur l’innocuité des antibiotiques, par exemple, a cité une étude de 19966 indiquant que le cipro provoquait des ruptures D’ADN dans les mitochondries dans diverses lignées cellulaires de mammifères. Mais Neil Osheroff, biochimiste à L’Université Vanderbilt à Nashville, Tennessee, qui étudie les fluoroquinolones, doute de ce résultat. Il a fait ses propres tests de laboratoire et a constaté que, à des concentrations thérapeutiques, les fluoroquinolones prescrites par les médecins ont très peu d’effet sur le DNA7 humain., Pendant ce temps, les dommages mitochondriaux ne sont pas la seule théorie en jeu: une étude de 2015, réalisée sur des cellules rénales humaines8, a rapporté que les fluoroquinolones peuvent se lier aux atomes de fer à partir des sites actifs de plusieurs enzymes qui modifient L’ADN, entraînant des changements épigénétiques qui pourraient être liés à certains effets secondaires des médicaments.
lors d’une conférence en septembre dernier, Bennett a rapporté des données préliminaires qui pourraient indiquer pourquoi seules certaines personnes développent des effets secondaires graves des fluoroquinolones., Il a prélevé des échantillons de salive sur 24 personnes ayant signalé des effets secondaires neuropsychiatriques — tels que perte de mémoire, attaques de panique et dépression-et a constaté que 13 d’entre elles (57%) partageaient une variante génétique habituellement observée chez seulement 9% de la population. Bennett ne révèle pas l’identité du gène parce qu’il a une demande de brevet en cours, mais il dit que cela semble être un site lié au mauvais métabolisme des quinolones. Une telle mutation pourrait entraîner des niveaux dangereusement élevés du médicament à s’accumuler dans les cellules, y compris dans le cerveau., Bennett mène maintenant un essai avec 100 autres participants pour voir s’il peut reproduire le résultat. Si oui, qui pourrait conduire à un test génétique pour identifier les personnes qui ne devraient pas être les médicaments.
manque de soutien
la plupart des scientifiques interrogés par Nature sur les fluoroquinolones ont déclaré que plus de recherche est nécessaire pour comprendre leurs effets secondaires. Collins espère explorer les dommages mitochondriaux causés par les antibiotiques dans d’autres modèles animaux. Lui et Murphy ont également constaté, dans des études de labo4, 9, Que donner des antioxydants aux côtés des fluoroquinolones semble atténuer les effets sur les mitochondries., Murphy s’intéresse aux essais pour éviter la toxicité mitochondriale dans les médicaments; il possède des actions dans une entreprise qui vise à en mettre en place. Mais ces essais sont difficiles et coûteux, en particulier pour les médicaments qui sont donnés dans des situations parfois potentiellement mortelles, dit-il. Golomb mène actuellement un sondage en ligne non financé pour recueillir des informations sur les expériences de milliers de patients. Elle espère que cela mènera à des hypothèses sur ce qui pourrait atténuer les méfaits qui pourraient ensuite être testés dans des essais cliniques. Mais peu de soutien. C’est typique pour la recherche sur la sécurité des médicaments., Enquêter sur les médicaments qui sont sur le marché depuis des années n’est pas une priorité pour les agences de recherche telles que les National Institutes of Health des États-Unis, dit Bennett. Les fabricants ne sont pas incités à financer des études de sécurité après la mise sur le marché, en particulier pour les médicaments non brevetés tels que cipro et lévofloxacine, où la grande majorité des ventes proviennent d’entreprises génériques. ” Il n’y a donc vraiment personne pour défendre ce travail », dit Bennett.
un autre facteur est la réticence des scientifiques à publier des résultats que les compagnies pharmaceutiques pourraient trouver défavorables., ” Il y a une longue histoire d’effets indésirables contre les personnes qui exposent des médicaments et des produits chimiques », dit Golomb. Elle cite une liste faite par la firme pharmaceutique Merck de médecins qui ont critiqué le médicament anti-inflammatoire Vioxx (rofécoxib), qui a été retiré du marché en raison d’un risque accru de crise cardiaque et d’accident vasculaire cérébral. Selon des e-mails internes lus au tribunal en 2009 dans le cadre d’une affaire de recours collectif Vioxx en Australie, une liste envoyée par e-mail parmi les employés de Merck contenait les noms des médecins avec les étiquettes « neutraliser”, « neutralisé” ou « discréditer” à côté d’eux., (Merck n’a pas répondu à la demande de Commentaires de Nature.) Les tactiques agressives sont « un très gros problème », dit Bennett, qui dit avoir été menacé par des compagnies pharmaceutiques dans le passé.
pour Osheroff, il y a des préoccupations plus pressantes au sujet des fluoroquinolones, telles que la façon de lutter contre l’émergence d’infections résistantes aux antibiotiques et de développer de nouveaux antibiotiques. Mais lui et d’autres scientifiques conviennent que les médecins ne devraient pas prescrire des fluoroquinolones pour des infections relativement mineures lorsqu’ils pourraient utiliser d’autres médicaments. Les avertissements de la FDA sur les étiquettes des médicaments, cependant, ont été lents à produire des résultats., Les Prescriptions pour les médicaments n’ont pas diminué entre 2011 et 2015, selon le CDC (voir « antibiotiques trop prescrits »). Cela suggère, dit Bennett, que les alertes officielles n’ont pas été suffisantes pour amener les médecins à changer leurs habitudes. Les étiquettes des fluoroquinolones seules ont changé environ 20 fois au cours des 4 ou 5 dernières années, dit-il. « Il est presque impossible pour les médecins de suivre., »Pourtant, les prescriptions américaines d’antibiotiques fluoroquinolones ont chuté d’environ 10% en 2016, et les totaux pour la première moitié de 2017 suggèrent que les prescriptions ont encore chuté l’année dernière, selon des chiffres non publiés donnés à Nature par IQVIA, une entreprise de données sur la santé à Durham, en Caroline du Nord.
pendant ce temps, van Staveren, à Amsterdam, se plaint que malgré sa formation médicale, elle ne trouve toujours pas de médecin qui la croit. Elle attend que L’EMA fasse ses recommandations et espère qu’elle suivra la FDA en reconnaissant le FQAD et en l’avertissant., (L’EMA a refusé de commenter tant que l’examen est en cours.)” Je veux que les médecins soient informés des risques, qu’ils soient rares ou non », explique van Staveren. « Je veux des avertissements partout et je veux que les Avertissements soient pris au sérieux.”