Le cerveau avant la naissance: utiliser l’IRMf pour explorer les Secrets du neurodéveloppement fœtal / Environmental Health Perspectives / Vol. 126, No. 11

de l’autisme à la schizophrénie, on a longtemps pensé que de nombreux troubles cérébraux découlaient de problèmes de connexions entre les cellules nerveuses du cerveau.1 des milliards de fibres filiformes sillonnent le cerveau, formant des réseaux labyrinthiques qui relaient des messages entre différentes régions du cerveau.2 Les scientifiques appellent ce spaghetti de signalisation le « connectome », 1 et il constitue un plan des milliards de connexions neuronales dans le cerveau.,

certains chercheurs émettent l’hypothèse que ces connexions codent des aspects essentiels de la personnalité, du comportement, de la cognition et de la mémoire. Comme le neuroscientifique Sebastian Seung sous-titré son livre 2012 Connectome, notre câblage neuronal nous fait qui nous sommes.3

au cours de la dernière décennie, les progrès d’une technique de neuroimagerie appelée imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) ont offert aux chercheurs un regard sans précédent sur la façon dont ces connexions se forment avant et peu de temps après la naissance. Avec ces progrès, ils ont également commencé à débloquer certaines des signatures du développement anormal du cerveau.,

irmf n’est pas parfait. Les images générées par la technologie doivent souvent être manipulées pour corriger la distorsion et pour faire évoluer les scans cérébraux vers un modèle cohérent et comparable. Le mouvement cause des problèmes d’analyse et d’interprétation des données—et les bébés et les fœtus sont notoirement tortillants à moins qu’ils ne soient endormis ou sous sédatifs. Enfin, les problèmes techniques peuvent entraîner des artefacts qui peuvent ne pas être reconnus comme des erreurs.4

cependant, l’IRMf a également fourni un nouveau niveau d’accès au cerveau en développement., En outre, comprendre les origines du neurodéveloppement—et où le fonctionnement du cerveau va mal—peut fournir de nouvelles informations sur l’impact des expositions environnementales.5 les résultats pourraient un jour fournir des pistes pour de nouvelles stratégies neuroprotectrices.

la boîte noire du développement du cerveau

Le développement du cerveau humain commence peu après la conception et se poursuit au début de l’âge adulte. Le cerveau fœtal commence à se développer au cours de la troisième semaine de gestation., Les cellules progénitrices neurales commencent à se diviser et à se différencier en neurones et en gliales, les deux types de cellules qui forment la base du système nerveux.6

à la neuvième semaine, le cerveau apparaît comme une petite structure lisse. Au cours de la grossesse, la structure du cerveau changera au fur et à mesure de sa croissance et commencera à former les plis caractéristiques qui désignent des régions cérébrales distinctes. Les changements dans l’anatomie du cerveau reflètent des changements spectaculaires au niveau cellulaire. Les neurones des différentes régions du cerveau commencent à produire les molécules de signalisation chimique qui permettront la communication entre les cellules nerveuses., Les voies de fibres qui deviendront l’autoroute de l’information du cerveau se forment. Les cellules qui composeront le néocortex—la partie du cerveau qui coordonne la vue, le son, le raisonnement spatial, la pensée consciente et le langage—commencent à communiquer.6

bien que le fondement d’un cerveau fonctionnel soit assemblé avant la naissance, la fonction cérébrale elle-même continue de se développer après la naissance, en grande partie grâce à l’apport sensoriel. Le nombre de connexions neuronales explose dans les premières années de la vie—un phénomène parfois appelé « big bang » synaptique.,”7 Après l’âge de 2 ans, le nombre de connexions neuronales diminue. Dans un processus connu sous le nom d’élagage synaptique, le cerveau organise son connectome pour fonctionner plus efficacement, en supprimant les connexions inefficaces pour maximiser les performances.

un grand nombre de recherches animales et épidémiologiques suggèrent que l’exposition prénatale à des stimuli environnementaux nocifs, tels que le stress maternel ou des agents toxiques, peut modifier la trajectoire de développement du cerveau fœtal.8 cependant, jusqu’à récemment, le neurodéveloppement prénatal était une boîte noire.,

« Nous ne savons pas grand-chose de ce qui se passe dans la vie fœtale, car nous n’avons pas les outils pour mesurer le développement du cerveau dans la vie fœtale”, explique Robert Wright, épidémiologiste de l’environnement et pédiatre à L’Icahn School of Medicine à Mount Sinai à New York. « Il peut même différer du développement, car les entrées sensorielles sont en grande partie biochimiques et transmises de la mère à l’enfant, contrairement à l’expérience directe du son, de la lumière, de la température et du mouvement vécue par un enfant., »

Le cerveau en développement s’appuie sur des stimuli environnementaux et endogènes tels que ceux-ci pour l’aider à déterminer quelles connexions doivent être élaguées et lesquelles ne le devraient pas. « Lorsqu’un neurone se déclenche après un signal approprié, ses connexions synaptiques sont solidifiées”, explique Wright. « Si la connexion synaptique d’un neurone est rarement déclenchée, elle régresse et est supprimée. »

Les expositions toxiques peuvent interférer avec la capacité du cerveau à distinguer les connexions importantes des connexions sans importance, altérant le développement du connectome., Par exemple, le plomb peut provoquer un déclenchement spontané des neurones en l’absence d’un signal approprié, explique Wright. « En induisant l’activité neuronale de manière inappropriée, peut modifier la trajectoire normale de la formation synaptique et de l’élagage synaptique qui sous-tend la formation du connectome”, explique-t-il. En fin de compte, ce type d’interférence peut conduire au développement de réseaux de signalisation cérébrale inadaptés.

développer les outils pour étudier le cerveau in Utero

La Plupart de ce que les scientifiques savent sur le développement du cerveau fœtal provient de l’examen de cerveaux animaux ou de l’analyse d’échantillons post-mortem humains.,5 cette recherche a fourni des informations sur le développement de la structure du cerveau, mais offre peu d’indices sur la façon dont les systèmes fonctionnels s’organisent.

Les premières recherches sur la fonction cérébrale fœtale humaine remontent aux années 1950. lorsque les chercheurs ont placé des électrodes sur l’abdomen d’une femme enceinte et sur les parois de son col utérin pendant le travail, ils ont pu détecter des impulsions électriques qui signalaient l’activité cérébrale fœtale.5 Les chercheurs ont commencé à remarquer que certains modèles d’activité électrique étaient associés à des anomalies neurologiques.,9

dans les années 1990, les scientifiques ont commencé à expérimenter l’IRMf pour cartographier les connexions dans différentes régions du cerveau.5 l’IRMf détecte les changements dans l’activité cérébrale associés aux changements dans le flux sanguin. Pendant l’IRMf, le patient effectue généralement une tâche—en regardant des images de visages ou des tapotements de doigts, par exemple—pendant que la machine scanne son cerveau. Les chercheurs recherchent des zones du cerveau qui s’allument pendant la tâche.,

à ce moment-là, les neuroscientifiques savaient qu’il se passait beaucoup plus de choses sur le plan fonctionnel que ce qui pouvait être sondé avec un stimulus ou une tâche, mais on ne savait pas comment examiner au mieux ces fonctions. Puis, en 1995, Bharat Biswal, alors étudiant diplômé, a fait une observation fortuite: le cerveau produit des signaux tout le temps, même lorsqu’il n’est pas engagé dans une tâche.10 manipuler l’IRMf pour mesurer ces signaux d’état de repos a permis aux scientifiques pour la première fois d’étudier l’activité cérébrale sans que le sujet n’ait besoin de taper sur un doigt.,

L’IRMf à L’État de repos offrait un regard plus nuancé sur les autoroutes et les interstates reliant différentes régions du cerveau. Ces connexions forment la base de la façon dont différentes régions du cerveau communiquent entre elles. Alors que les chercheurs se limitaient auparavant à étudier la fonction dans une région particulière du cerveau, ils pouvaient maintenant commencer à poser des questions globales au niveau du réseau sur la fonction cérébrale.7

dans la recherche de réponses sur comment et quand les réseaux cérébraux se forment, les chercheurs se sont tournés vers les prématurés.,11 près de 10% de tous les bébés dans le monde naissent prématurés, c’est-à-dire avant la fin de la 37e semaine de grossesse.12 par rapport aux bébés nés à terme, ces enfants sont plus susceptibles de développer des troubles du spectre autistique, un trouble déficitaire de l’attention/hyperactivité, des troubles émotionnels et des anomalies neurologiques.13 les prématurés sont également plus susceptibles d’avoir des difficultés cognitives et des problèmes à l’école plus tard.13 de plus en plus de recherches suggèrent que ces troubles cognitifs peuvent être causés par des perturbations dans la façon dont le cerveau est câblé avant ou peu de temps après la naissance.,5

Christopher Smyser, neurologue pédiatrique à L’Université Washington à St.Louis, Missouri, a utilisé des images IRMf de cerveaux prématurés pour étudier le développement prénatal du connectome. En 2010, il a montré que les bébés nés dès 26 semaines possédaient des formes immatures de nombreux réseaux cérébraux fonctionnels observés chez les adultes.14

ces premières études de Smyser et d’autres ont montré que les canaux de communication du cerveau étaient présents avant la naissance à terme, bien que dans un état immature., Les bébés prématurés ont offert aux chercheurs la possibilité d’étudier le développement de modèles neuronaux qui se déroule généralement à l’intérieur de l’utérus. Cependant, les chercheurs ont trouvé difficile de savoir si les modèles qu’ils voyaient chez ces nourrissons reflétaient le développement normal des réseaux de communication cérébraux. À quoi ressemblait la connectivité fonctionnelle dans une grossesse à terme en bonne santé?

imagerie du cerveau fœtal

L’IRMf basée sur les tâches a toujours été une mauvaise option pour étudier les enfants trop jeunes pour suivre les instructions. In utero, c’était encore moins faisable., ” Vous ne pourriez jamais savoir ce qu’était un fœtus, s’il effectuait une tâche ou au repos », explique Veronika Schöpf, professeur de neuroimagerie à L’Université de Graz en Autriche.

en 2010, Schöpf a commencé à utiliser l’IRMf à l’état de repos pour étudier le cerveau des fœtus. Elle a finalement scanné le cerveau de plus de 100 fœtus dans le ventre de leur mère.15 C’était une tâche délicate—trop de mouvement de la part du fœtus pourrait brouiller l’image. En fin de Compte, Schöpf avait collecté des images fonctionnelles de 16 fœtus sains couvrant les 20e à 36e semaines de gestation., Son étude a été la première à montrer que des réseaux d’état de repos étaient présents-et pouvaient être détectés—chez un fœtus.

au moment de cette étude, la chronologie de l’émergence des réseaux fonctionnels du cerveau était encore inconnue. Cependant, dans une étude de suivi de 2014 sur 32 fœtus sains, Schöpf et al. a montré comment le connectome s’est développé au cours de la seconde moitié de la grossesse lorsque des connexions à courte et à longue distance entre différentes régions du cerveau commencent à se former.16 Ils ont constaté que le développement de ces connexions réseau atteint un pic entre environ 27 et 30 semaines.,

à peu près au même moment, Moriah Thomason, neuroscientifique pédiatrique à la New York University School of Medicine, a publié la première étude démontrant les changements liés à l’âge dans les réseaux cérébraux fœtaux. Dans une cohorte de femmes enceintes de Detroit, elle a trouvé des différences dans la connectivité fonctionnelle entre 25 fœtus en bonne santé au deuxième trimestre par rapport au troisième trimestre.17 elle a également trouvé des preuves d’activité synchronisée entre les régions miroirs dans les deux hémisphères du cerveau., L’étude a montré que ce modèle d’activité coordonnée devenait plus fort à chaque semaine de grossesse.

Les premières études de Schöpf et Thomason ont offert les premières preuves sur le moment du développement fonctionnel dans le cerveau fœtal. Ils ont également démontré que l’IRMf à l’état de repos peut être un outil utile pour identifier et mieux comprendre les fenêtres critiques du neurodéveloppement fœtal. Avec ce travail de base posé, les chercheurs visent maintenant à élucider les origines de la maladie neurologique.,

démêler les environnements pré et Postnatal

dans les études sur les prématurés menées après la naissance, les chercheurs ont du mal à savoir si les anomalies du développement résultent de la naissance prématurée elle – même (p. ex., à la suite d’une privation d’oxygène) et du stress des interventions médicales ultérieures, ou si ces anomalies sont le résultat de processus pathologiques qui ont commencé dans l’utérus. Sans cette pièce du puzzle, il est impossible d’établir si la naissance prématurée est un symptôme ou une cause de problèmes de développement.,

il en va de même pour la plupart des études sur les expositions environnementales précoces. ” Si vous ne pouvez pas démêler l’environnement prénatal de l’environnement postnatal, vous ne pouvez pas comprendre la genèse de la maladie », explique Thomason.

l’exposition au Plomb est un exemple. L’exposition fœtale au plomb a été associée à des troubles cognitifs dans l’enfance.8 toutefois, si le plomb était présent dans l’environnement de la mère pendant la grossesse, il est probable qu’il le soit également dans l’environnement de l’enfant (à condition que la mère et l’enfant vivent ensemble dans la maison où elle résidait pendant la grossesse)., Par conséquent, il est difficile de déterminer si un résultat cognitif défavorable est le résultat de quelque chose qui s’est produit dans la vie fœtale ou lorsque l’enfant avait 1 ou 2 ans. « Établir quand l’effet a commencé pourrait être un indice pour comprendre si la fenêtre critique est la vie fœtale ou plus tard dans la vie”, explique Wright.

dans le cas des naissances prématurées, les chercheurs analyseraient idéalement le cerveau des nourrissons prématurés avant la naissance, mais il est souvent difficile d’identifier quels bébés naîtront tôt., Cependant, Thomason a réussi à le faire en étudiant un sous-ensemble de sa cohorte de femmes enceintes de Detroit qui ont accouché prématurément. En 2017, Thomason a présenté la première preuve directe que les nourrissons nés prématurés peuvent être câblés différemment avant la naissance.18 Les images IRMf générées pendant la grossesse ont suggéré une différence entre le cerveau des bébés prématurés et celui des bébés nés à terme: une zone du côté gauche du cerveau qui forme plus tard une région de traitement du langage avait des connexions plus faibles avec d’autres régions cérébrales chez les fœtus nés prématurés par rapport aux fœtus portés à terme.,

Il est important de noter que la grossesse était petite—seulement 14 prématurés et 18 grossesses à terme—et la pertinence médicale des résultats n’est pas encore claire. Des études à Long terme sont nécessaires pour déterminer si les différences détectées in utero prédisent une déficience cognitive plus tard dans la vie, selon Thomason.

Les enfants les plus âgés de la cohorte de Thomason à Detroit ont maintenant atteint l’âge scolaire. Elle travaille à lier les modèles d’activité cérébrale précoce aux résultats comportementaux de l’enfance, y compris la parole, la motricité et la cognition., Si les cartes de la connectivité fonctionnelle dans le cerveau fœtal s’avèrent prédire les résultats pour la santé plus tard dans la vie, les résultats nous rapprocheront de la compréhension des origines des problèmes neurodéveloppementaux.

Cependant, pour Thomason, ses recherches visent autant à trouver les conditions modifiables dans un environnement qui pourrait changer la trajectoire de développement d’un enfant qu’à comprendre la genèse de la maladie. Lors des visites à domicile, elle a recueilli des informations sur l’environnement de chaque enfant., « L’activité cérébrale fœtale peut prédire un résultat particulier, mais quels autres facteurs environnementaux amortissent ou exacerbent les facteurs de risque prénataux?” elle demande.

Environmental Health Connections

D’autres chercheurs conviennent qu’agir sur les facteurs de risque environnementaux peut être essentiel pour développer des interventions neurocomportementales efficaces.4 pour les nourrissons prématurés, les interventions pourraient inclure la modification de l’environnement hospitalier, explique Annemarie Stroustrup, néonatologue à L’Hôpital Mount Sinai de New York.,

« L’Unité de soins intensifs néonatals n’est pas conçue pour la sécurité de la santé environnementale”, dit Stroustrup. Les bébés prématurés sont confrontés à une foule de facteurs de stress inconnus à l’USIN—des lumières vives et des sons forts aux interventions stressantes et aux produits chimiques potentiellement toxiques.19 par exemple, l’équipement médical en plastique peut contenir des produits chimiques perturbateurs hormonaux, tels que des phtalates ou des phénols, et les solutions d’alimentation intraveineuse peuvent contenir des niveaux élevés de métaux neurotoxiques, tels que l’aluminium., Bien que de telles expositions puissent être largement ou totalement tolérables pour les patients plus âgés, leur toxicité est amplifiée chez le prématuré.20

Stroustrup dirige une étude conçue pour examiner les impacts sur le développement des expositions aux USIN.11 elle prévoit d’intégrer l’utilisation de la neuroimagerie pour évaluer le neurodéveloppement chez les prématurés sous soins de L’USIN, puis de comparer la connectivité cérébrale précoce aux mesures de l’exposition et des résultats comportementaux de l’enfance., « S’il s’avère que certaines morbidités sont liées aux expositions environnementales dans l’USIN, cette information pourrait être utilisée pour améliorer l’environnement de l’USIN”, dit-elle.

le cerveau est plastique, surtout pendant l’enfance. Cela signifie qu’il est capable d’organiser ses connexions neuronales en réponse à son environnement—y compris les influences positives et négatives. Bien que les expositions toxiques puissent avoir une influence négative, d’autres influences positives peuvent aider à renforcer la résilience et à atténuer les impacts négatifs, dit Wright.,

« c’est une idée fausse que si vous êtes exposé à un certain produit chimique, vous êtes destiné à avoir un cerveau endommagé”, dit-il. « Les résultats défavorables ne sont en aucun cas le destin. Influences positives peuvent remodeler le cerveau. »