5.1 Propriétés pharmacodynamiques
mécanisme d’action.
le Telmisartan déplace l’angiotensine II avec une très grande affinité de son site de liaison au niveau du sous-type du récepteur AT1, qui est responsable des actions connues de l’angiotensine II. le Telmisartan ne présente aucune activité agoniste partielle au niveau du récepteur AT1. Le Telmisartan se lie sélectivement au récepteur AT1 et ne révèle pas d’affinité pertinente pour d’autres récepteurs, ni n’inhibe la rénine plasmatique humaine ni ne bloque les canaux ioniques., L’effet cliniquement pertinent du blocage des récepteurs AT1 est d’abaisser la pression artérielle par inhibition de la vasoconstriction médiée par l’angiotensine II conduisant à une réduction de la résistance vasculaire systémique. Au cours de l ‘administration de telmisartan, l’ élimination de l ‘angiotensine II un retour négatif sur la sécrétion de rénine entraîne une augmentation de l’ activité de la rénine plasmatique, ce qui entraîne une augmentation de l ‘ angiotensine II dans le plasma. Malgré ces augmentations, l’activité antihypertensive et les niveaux supprimés d’aldostérone indiquent un blocage efficace des récepteurs de l’angiotensine II., Le Telmisartan n’inhibe pas l’enzyme de conversion de l’angiotensine (kininase II), l’enzyme qui dégrade également la bradykinine. Par conséquent, il ne devrait pas potentialiser les effets indésirables médiés par la bradykinine ou provoquer un œdème.
chez l’homme, une dose de 80 mg de telmisartan inhibe presque complètement l’augmentation de la pression artérielle évoquée par l’angiotensine II. L’effet inhibiteur est maintenue pendant 24 heures et toujours mesurable jusqu’à 48 heures.
Après l’administration de la première dose de Micardis, l’apparition de l’activité antihypertensive se produit progressivement dans les 3 heures., La réduction maximale de la pression artérielle est généralement atteinte 4 à 8 semaines après le début du traitement.
Avec la surveillance ambulatoire de la pression artérielle et les mesures conventionnelles de la pression artérielle, le rapport creux / crête sur 24 heures pour les doses de 40-80 mg de telmisartan était > 70% pour la pression artérielle systolique et diastolique.
chez les patients hypertendus, le telmisartan réduit la pression artérielle systolique et diastolique sans affecter le pouls., L’efficacité antihypertensive du telmisartan est indépendante du sexe ou de l’âge et a été comparée aux médicaments antihypertenseurs, notamment l’amlodipine, l’aténolol, l’énalapril, le ramipril, l’hydrochlorothiazide, le lisinopril et le valsartan. Le Telmisartan (40-120 mg une fois par jour) est au moins aussi efficace que l’amlodipine (5-10 mg) et l’aténolol (50-100 mg une fois par jour). Le Telmisartan (20-80 mg une fois par jour) est équivalent à l’énalapril (5-20 mg une fois par jour) et le telmisartan (40-160 mg une fois par jour) est comparable au lisinopril (10-40 mg une fois par jour) (voir rubrique 5.1 Propriétés pharmacodynamiques, essais cliniques).,
Après la première dose de telmisartan, l’incidence de l’hypotension orthostatique symptomatique avec des symptômes suffisamment graves pour être rapportés comme un événement indésirable chez 3445 patients était de 0,4% (14/3445).
En cas d’arrêt brutal du traitement, la pression artérielle revient progressivement aux valeurs de prétraitement sur une période de plusieurs jours sans signe d’hypertension rebondissante.
essais cliniques. Le traitement de l’hypertension.
les effets antihypertenseurs de Micardis ont été examinés dans le cadre de trois essais cliniques pivotaux à court terme (8 à 12 Semaines) contrôlés par placebo, dans une fourchette de 40 à 160 mg par jour., Les études ont porté sur un total de 908 patients souffrant d’hypertension (pression artérielle diastolique de 95-114 mmHg), dont 483 ont été randomisés pour recevoir du telmisartan. L’une des études était une étude de 12 semaines à dose fixe comparant le telmisartan (40-160 mg), l’énalapril 20 mg et le placebo. Les deux autres étaient des études de titration de dose; l’une comparant le telmisartan (40 à 80 mg et 80 à 120 mg), l’aténolol (50 à 100 mg) et le placebo sur une période de 8 semaines, l’autre comparant le telmisartan (40 à 80 à 120 mg), l’amlodipine (5 à 10 mg) et le placebo sur une période de 12 Semaines., Des doses quotidiennes de 40 à 160 mg ont entraîné une diminution statistiquement et cliniquement significative de la pression artérielle systolique et diastolique.
Les dernières valeurs minimales des diminutions moyennes de la pression artérielle systolique/ diastolique soustraite par placebo dans l’étude à dose fixe étaient de 12,4 ± 2,2/7,5 ± 1,3 mmHg (dose de 40 mg) et de 12,6 ± 2,2/7,9 ± 1,3 mmHg (dose de 80 mg). Les schémas posologiques ont atteint des diminutions moyennes de la pression artérielle systolique/ diastolique soustraite par placebo de 9,2 ± 3,0/5,7 ± 1,5 mmHg (schéma titré de 40 à 80 mg), de 13,1 ± 3,1/6,4 ± 1,5 mmHg (schéma titré de 80 à 120 mg) et de 13,2 ± 2,3 / 7,1 ± 1.,4 mmHg (40 à 80 à 120 mg En Option).
dans les études ouvertes à long terme de titration de la dose de telmisartan (avec l’ajout facultatif d’hydrochlorothiazide et l’ajout d’un inhibiteur des canaux calciques ou d’un bêta-bloquant), 1425 patients ont été analysés après 46 à 58 semaines de traitement de l’hypertension. Les réductions moyennes de la dernière pression artérielle systolique/ diastolique par rapport aux valeurs initiales variaient de 17,9 à 25,8/14,1 à 16,1 mmHg.,
En combinant tous les essais cliniques impliquant des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, l’incidence de la toux a été significativement moindre chez les patients traités par le telmisartan que chez ceux traités par des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC). De plus, l’incidence de toux survenant avec le telmisartan dans six essais contrôlés versus placebo était identique à celle observée chez les patients traités par placebo (1,6%).
dans une étude menée chez 378 patients présentant une insuffisance cardiaque congestive stable (classe NYHA II à III), le telmisartan (10 à 80 mg) a remplacé l’ancien traitement par énalapril., Aucune différence n ‘a été observée entre le telmisartan et l’ énalapril en ce qui concerne la fraction d ‘éjection, la capacité fonctionnelle, les signes d’ insuffisance cardiaque ou le poids corporel.
Une autre étude portant sur 533 patients n’a révélé aucune différence significative après traitement entre les groupes de traitement telmisartan et aténolol dans un sous-groupe de patients hypertendus (78 patients sur 533) en ce qui concerne l’oreillette gauche et les diamètres ventriculaire ou aortique, ou dans l’épaisseur de la paroi ventriculaire gauche ou la masse musculaire, par rapport aux résultats initiaux., Dans une petite sous-étude impliquant 33 patients (21 sous telmisartan, 11 sous aténolol) présentant une hypertrophie ventriculaire gauche à l’inclusion (définie comme un indice LVM ≥ 125 g/m2 à l’inclusion), le telmisartan et l’aténolol ont réduit l’indice de masse ventriculaire gauche à un degré similaire (14-19 g/m2) après 4 mois de traitement.
dans une étude chez 30 patients recevant du telmisartan avec ou sans hydrochlorothiazide, aucun effet significatif n’a été constaté sur le débit plasmatique rénal, le taux de filtration glomérulaire ou la clairance de la créatinine après 8 semaines de traitement, lorsque la pression artérielle systolique et diastolique ont été abaissées de manière significative., Dans une autre étude chez 71 patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30-80 mL/min), la pression artérielle a été abaissée de manière significative sans modification de la clairance de la créatinine ou d’autres paramètres de la fonction rénale. Dans les deux essais, la sécrétion urinaire d’albumine et de protéines a été réduite, tandis qu’aucun changement dans l’élimination du sodium ou du potassium n’a été détecté. Les électrolytes plasmatiques ne sont pas affectés. Le traitement par telmisartan n’a montré aucun effet uricosurique.
aucun effet sur les taux plasmatiques de glucose, de peptide C ou d ‘insuline n’ a été constaté après l ‘ administration de telmisartan., Il n’existe aucune preuve que le telmisartan affecte négativement les patients atteints de diabète stabilisé.
prévention de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires.
L’étude ONTARGET a évalué la prévention de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires chez les patients présentant un risque élevé connu de survenue d’une maladie antérieure documentée ou de la présence de facteurs de risque, tels que le diabète avec lésion des organes finaux documentée., Les études TRANSCEND et PRoFESS ont inclus différentes populations, les patients intolérants à L’ECA-I et ceux ayant subi un AVC récent (< 120 jours), respectivement; et ont évalué la prévention de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires et la prévention des accidents vasculaires cérébraux secondaires, respectivement comme critère d’évaluation principal.
ONTARGET (étude pivot).,
ONTARGET (étude en cours sur le Telmisartan seul et en association avec Ramipril Global Endpoint Trial) a comparé les effets du telmisartan, du ramipril et de l’association du telmisartan et du ramipril sur les résultats cardiovasculaires chez 25 620 patients âgés de 55 ans ou plus ayant des antécédents de maladie coronarienne, d’accident vasculaire cérébral, d’accident ischémique transitoire, de maladie vasculaire périphérique ou de diabète sucré accompagnés de signes de lésions des organes terminaux (par exemple rétinopathie, hypertrophie ventriculaire gauche, macro ou microalbuminurie), qui représente une large section transversale de patients à haut risque D’événements cardiovasculaires.,
Les objectifs coprimaires de L’essai ONTARGET étaient de déterminer si (a) l’association de telmisartan 80 mg et de ramipril 10 mg est supérieure à celle de ramipril 10 mg seul et si (b) telmisartan 80 mg n’est pas inférieure à celle de ramipril 10 mg seul dans la réduction du critère composite principal de décès cardiovasculaire, d’infarctus du myocarde non mortel, d’accident vasculaire cérébral non mortel ou d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive. Des tests d’hypothèses ont été effectués à l’aide de rapports de danger et d’analyses du temps jusqu’aux événements (Kaplan-Meier).,
Les principaux critères d’exclusion des patients comprenaient une insuffisance cardiaque symptomatique ou d’autres maladies cardiaques spécifiques, des épisodes syncopaux d’étiologie inconnue ou une chirurgie cardiaque planifiée dans les 3 mois suivant le début de l’étude, une hypertension non contrôlée ou un accident vasculaire cérébral hémorragique.
Les Patients ont été randomisés dans l’un des trois groupes de traitement suivants: telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576), ou l’association de telmisartan 80 mg plus ramipril 10 mg (n = 8502), et suivis pendant une durée moyenne d’observation de 4,5 ans., La population étudiée était composée à 73% d’hommes, à 74% de Caucasiens, à 14% D’asiatiques et à 43% de personnes âgées de 65 ans ou plus. L’Hypertension était présente chez près de 83% des patients randomisés. 69% des patients avaient des antécédents d’hypertension lors de la randomisation et 14% supplémentaires avaient des valeurs réelles de tension artérielle ≥ 140/90 mmHg. À l’inclusion, le pourcentage total de patients ayant des antécédents médicaux de diabète était de 38% et 3% supplémentaires présentaient des taux élevés de glucose plasmatique à jeun., Le traitement initial comprenait l’acide acétylsalicylique (76%), les statines (62%), les bêta-bloquants (57%), Les inhibiteurs calciques (34%), les nitrates (29%) et les diurétiques (28%).
L’observance du traitement était meilleure pour le telmisartan que pour le ramipril ou l’association de telmisartan et de ramipril, bien que la population de l’étude ait été pré-prédite pour la tolérance au traitement par un inhibiteur de L’ECA. Au cours de l’étude, beaucoup moins de patients atteints de telmisartan (22,0%) ont interrompu le traitement que de patients atteints de ramipril (24,4%) et de patients atteints de telmisartan/ ramipril (25,3%)., L ‘analyse des effets indésirables entraînant l’ arrêt définitif du traitement et des effets indésirables graves a montré que la toux et l ‘œdème de Quincke étaient moins fréquemment rapportés chez les patients traités par le telmisartan que chez les patients traités par le ramipril, tandis que l’ hypotension était plus fréquemment rapportée avec le telmisartan.
comparaison entre le telmisartan et le ramipril.
le choix de la marge de non-infériorité de 1,13 était uniquement basé sur les résultats de L’étude HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation)., Le Telmisartan a montré un effet similaire au ramipril dans la réduction du critère composite principal de décès cardiovasculaire, d’infarctus du myocarde non mortel, d’accident vasculaire cérébral non mortel ou d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive. L’incidence du critère d’évaluation primaire était similaire dans les groupes telmisartan (16,7%) et ramipril (16,5%). Dans l’analyse de l’intention de traiter (ITT), le rapport de danger entre le telmisartan et le ramipril était de 1,01 (IC à 97,5% 0,93-1,10, p (non infériorité) = 0,0019). Le résultat de non-infériorité a été confirmé dans l’analyse par protocole (PP), où le rapport de danger était de 1,02 (IC à 97,5% 0,93-1.,12, p (non infériorité) = 0,0078). Étant donné que la limite supérieure de L’IC à 97,5% était inférieure à la marge de non-infériorité prédéfinie de 1,13 et que la valeur de p pour la non-infériorité était inférieure à 0,0125 dans les analyses ITT et PP, l’essai a réussi à démontrer la non-infériorité du telmisartan par rapport au ramipril dans la prévention du critère principal composite. On a constaté que la conclusion de non-infériorité persistait après correction des différences de pression artérielle systolique à l’inclusion et au fil du temps., Il n’y avait pas de différence dans le critère d’évaluation principal dans les sous-groupes en fonction de l’âge, du sexe, de la race, des traitements concomitants initiaux ou des maladies sous-jacentes.
le Telmisartan s’est également révélé efficace de la même manière que le ramipril dans plusieurs paramètres secondaires pré-spécifiés, y compris un composite de décès cardiovasculaire, d’infarctus du myocarde non mortel et d’accident vasculaire cérébral non mortel, critère principal de L’étude de référence HOPE, qui avait étudié l’effet du ramipril par rapport au placebo. Le risque D’ITT du telmisartan par rapport au ramipril pour ce paramètre dans ONTARGET était de 0,99 (IC à 97,5% 0,90-1.,08, p (non-infériorité) = 0,0004), et confirmé par le rapport de danger PP de 1,00 (IC à 97,5% 0,91-1,11, p (non-infériorité) = 0,0041).
comparaison entre l’association telmisartan et ramipril et le ramipril seul en monothérapie.
L’Association du telmisartan avec le ramipril n’a pas apporté d’avantage supplémentaire par rapport au ramipril ou au telmisartan seul, de sorte que la supériorité de l’association n’a pas pu être démontrée. L’incidence du critère d’évaluation principal était de 16,3% dans le groupe telmisartan plus ramipril, comparativement aux groupes telmisartan (16,7%) et ramipril (16,5%)., En outre, il y avait une incidence significativement plus élevée d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale, d’hypotension et de syncope dans le groupe associé. Par conséquent, l’utilisation d’une combinaison de telmisartan et de ramipril n’est pas recommandée dans cette population.
transcender.
TRANSCEND (Telmisartan Randomisée Étude d’Évaluation d’aCE intolérants sujets atteints de Maladies cardiovasculaires) randomisée, un total de 5926 AS-I intolérants patients atteints de semblables par ailleurs les critères d’inclusion comme ONTARGET à telmisartan 80 mg (n = 2954) ou un placebo (n = 2972), deux sur le dessus de la norme de soins., Les critères d’exclusion de TRANSCEND étaient similaires à ceux d’ONTARGET, avec l’exclusion supplémentaire des patients atteints de protéinurie.
L’objectif principal de L’essai TRANSCEND était de déterminer si le telmisartan 80 mg est supérieur au placebo administré en plus des soins standard pour réduire le paramètre composite de décès cardiovasculaire, d’infarctus du myocarde, d’accident vasculaire cérébral et d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive chez les patients intolérants aux inhibiteurs de l’ECA. Le test d’hypothèse a été effectué à l’aide des rapports de danger et des analyses du temps jusqu’aux événements (Kaplan-Meier).,
la durée moyenne du suivi était de 4 ans et 8 mois. La population étudiée était composée à 57% d’hommes, à 62% de Caucasiens, à 21% D’asiatiques et à 60% de personnes âgées de 65 ans ou plus. Le traitement initial comprenait de l’acide acétylsalicylique (75%), des hypolipémiants (58%), des bêta-bloquants (58%), des inhibiteurs calciques (41%), des nitrates (34%) et des diurétiques (33%). La pression artérielle moyenne à l’inclusion était de 140/82 mmHg. Au cours de l’étude, 17,7% des patients atteints de telmisartan ont arrêté le traitement, contre 19,4% des patients sous placebo.,
aucune différence statistiquement significative dans l’incidence du critère composite principal (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non mortel, accident vasculaire cérébral non mortel ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive) n’a été trouvée (15,7% dans le telmisartan et 17,0% dans les groupes placebo; les taux d’événements pour 100 patients-années étaient respectivement de 3,58 et 3,87, avec un risque de 0,92 (IC à 95% 0,81-1,05, p = 0,22)). Ainsi, l’essai n’a pas été en mesure de démontrer la supériorité du telmisartan par rapport au placebo administré en plus des soins standard., L’analyse des paramètres secondaires et autres est donc considérée comme de nature exploratoire. Pour le paramètre secondaire composite pré-spécifié de décès cardiovasculaire, d’infarctus du myocarde non mortel et d’AVC non mortel (le critère principal dans HOPE), une incidence plus faible a été observée dans le groupe telmisartan (13,0%) par rapport au groupe placebo (14,8%); les taux d’événements pour 100 patients-années étaient respectivement de 2,90 et de 3,33.,
Les taux d’événements annuels observés dans TRANSCEND étaient plus faibles que prévu, probablement en raison de l’amélioration des soins médicaux, y compris l’utilisation plus fréquente de médicaments cardioprotecteurs (p. ex. statines et bêta-bloquants). Cela a entraîné une sous-puissance de l’étude pour détecter les différences entre les groupes. De plus, chez un plus grand nombre de patients du groupe placebo, des médicaments cardioprotecteurs (par exemple, des médicaments abaissant la pression artérielle tels que les bêta-bloquants et les diurétiques) ont été ajoutés au cours de l’essai que dans le groupe telmisartan, ce qui aurait pu encore confondre la détection d’une différence de traitement.
professer.,
L’étude PRoFESS (PRevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) était une étude factorielle randomisée, en groupe parallèle, internationale, en double aveugle, double factice, active et contrôlée versus placebo, 2 x 2, visant à comparer l’aspirine plus le dipyridamole à libération prolongée avec le clopidogrel, et simultanément le telmisartan avec le placebo dans la prévention des accidents vasculaires cérébraux chez des patients qui avaient précédemment subi un accident vasculaire cérébral ischémique, principalement d’origine non cardioembolique., L’étude n’a spécifiquement inclus que des patients peu de temps après leur AVC (< 120 jours) et il n’y avait aucun critère d’inclusion lié à la pression artérielle.
sur les 20 332 patients randomisés, 10 146 ont reçu 80 mg de telmisartan et 10 186 ont reçu un placebo, tous deux administrés dans un contexte de traitement standard. La pression artérielle moyenne à l’inclusion était de 144,1/83,8 mmHg.
La principale mesure des résultats d’efficacité était le temps de premier accident vasculaire cérébral récurrent de tout type., Pour la comparaison entre le telmisartan et le placebo, le test d’hypothèse de la mesure du résultat d’efficacité primaire a été réalisé en tant que test de supériorité à l’aide des rapports de risque et des analyses du temps jusqu’à l’événement (Kaplan-Meier).
La durée moyenne du suivi chez PRoFESS a été courte (2,5 ans) et un plus grand nombre de patients du groupe placebo ont reçu des médicaments concomitants d’abaissement de la pression artérielle, ce qui a pu confondre les résultats. De plus, l’adhérence au traitement par telmisartan était beaucoup plus faible que dans ONTARGET, en partie en raison de la nature factorielle de l’essai et de la population de patients étudiés (début post-AVC).,
l’incidence du critère principal d’évaluation de l’AVC récurrent était de 8,7% pour le telmisartan et de 9,2% pour le placebo (hazard ratio 0,95; IC 95% 0,86-1,04, p = 0,23). Ainsi, l’essai n’a pas été en mesure de démontrer la supériorité du telmisartan par rapport au placebo administré en plus des soins standard. L’analyse des paramètres secondaires, tertiaires et autres est donc considérée comme de nature exploratoire. L’incidence du paramètre secondaire composite prédéfini d’accident vasculaire cérébral récurrent, d’infarctus du myocarde, de décès dus à des causes vasculaires et d’insuffisance cardiaque congestive nouvelle ou aggravée était de 13,5% pour le telmisartan et 14.,4% pour le placebo.