Myopatia/Rabdomyolyysi
Simvastatiini, kuten muut estäjät HMG-CoA-reduktaasin, joskus aiheuttaa myopatia ilmenee lihaksen kipua, arkuus tai heikkous kanssa kreatiinikinaasin (CK) yli kymmenen kertaa normaalin ylärajan (ULN). Myopatia joskus muodoltaan rabdomyolyysi kanssa tai ilman akuutti munuaisten vajaatoiminta toissijainen myoglobinuria, ja hyvin harvinainen kuolemantapauksia on todettu., Myopatian vaara on lisääntynyt korkea HMG-CoA-reduktaasin estäjän aktiivisuus plasmassa (eli kohonnut simvastatiinin ja simvastatiinihapon plasmapitoisuudet), mikä voi johtua osittain vuorovaikutuksessa lääkkeitä, jotka häiritsevät simvastatiinin metabolia ja/tai transporter polkuja (ks. kohta 4.5).
kuten muillakin HMG-CoA-reduktaasin estäjillä, myopatian / rabdomyolyysin riski on annosriippuvainen., Kliinisessä tutkimuksessa tietokanta, johon 41,413 potilaita hoidettiin Zocor, 24,747 (noin 60 %), joista otettiin tutkimukset, joiden seuranta-aikana vähintään 4 vuotta, myopatian ilmaantuvuus oli noin 0,03 %, 0.08 % ja 0,61 % 20, 40 ja 80 mg/päivä, vastaavasti. Näissä tutkimuksissa potilaita seurattiin huolellisesti ja joitakin yhteisvaikutuksia aiheuttavia lääkevalmisteita suljettiin pois.
kliinisessä tutkimuksessa, jossa potilaille, joilla on ollut sydäninfarkti hoidettiin Zocor 80 mg/vrk (keskimääräinen seuranta-6.7 vuotta), myopatian ilmaantuvuus oli noin 1.,0 % verrattuna 0,02 %: iin potilailla, jotka saivat 20 mg/vrk. Noin puolet näistä myopatiatapauksista ilmeni ensimmäisen hoitovuoden aikana. Myopatian ilmaantuvuus oli jokaisen seuraavan hoitovuoden aikana noin 0,1 % (KS.kohdat 4.8 ja 5.1).
myopatian riski on suurempi 80 mg simvastatiinia saaneilla potilailla verrattuna muihin statiinipohjaisiin hoitoihin, joiden LDL-kolesterolipitoisuutta alentava teho on samanlainen., Näin ollen 80-mg: n annoksen Zocor tulisi käyttää vain potilaille, joilla on vaikea hyperkolesterolemia ja suuri kardiovaskulaaristen komplikaatioiden vaara, jotka eivät ole saavuttaneet hoidon tavoitteita pienemmillä annoksilla, ja kun hyötyjen odotetaan olevan suuremmat kuin mahdolliset riskit. Potilailla, jotka käyttävät simvastatiini 80 mg kanssa on vuorovaikutuksessa agentti tarvitaan, pienemmän annoksen simvastatiinin tai vaihtoehtoisen statiinin-pohjainen hoito, joilla on vähemmän mahdollisuuksia lääke-lääke-interaktio tulisi käyttää (ks. alla Toimenpiteet, vähentää riskiä myopatia aiheuttama lääkeaineiden yhteisvaikutukset ja kohdat 4.2, 4.,3, ja 4, 5).
kliinisessä tutkimuksessa, jossa potilailla on suuri riski sydän-ja verisuonitautien hoidettiin simvastatiini 40 mg/vrk (mediaani seuranta-aika oli 3,9 vuotta), myopatian ilmaantuvuus oli noin 0.05 % ei-Kiinalaisten potilaiden (n = 7367) verrattuna 0.24% Kiinalaisia potilaita (n = 5468). Vaikka ainoa tässä kliinisessä tutkimuksessa arvioitu Aasialaisväestö oli kiinalainen, simvastatiinia aasialaisille potilaille määrättäessä on noudatettava varovaisuutta ja käytettävä pienintä tarvittavaa annosta.,
– toiminto Vähentää liikenteen proteiineja,
Vähentänyt toiminta maksan OATP-liikenteen proteiineja voi lisätä systeemistä altistusta simvastatiinihapon ja lisäävät myopatian ja rabdomyolyysin vaaraa. Vähentää toiminto voi esiintyä seurauksena esto vuorovaikutuksessa lääkkeitä (esim. siklosporiini) tai potilailla, jotka kantavat SLCO1B1 c.521T>C-genotyyppi.
potilaat, joilla on SLCO1B1-geeni alleeli (c.,521T>C) koodaus vähemmän aktiivista OATP1B1-proteiinia, on suurentunut systeeminen altistus simvastatiinihapon ja suurentunut myopatian riski. Suuriannoksisen (80 mg) simvastatiiniin liittyvän myopatian riski on yleensä noin 1% ilman geenitestejä. Tulosten perusteella HAKU oikeudenkäynti, homozygote C-alleelin kantajia (kutsutaan myös CC), joita hoidettiin 80 mg on 15% myopatian vuoden kuluessa, kun taas riski heterozygote C-alleelin kantajia (CT) on 1.5%. Vastaava riski on 0,3% potilailla, joilla on yleisin genotyyppi (TT) (ks. kohta 5.2)., Jos saatavilla, genotyypin määritys läsnäolo C-alleeli olisi pidettävä osana hyöty-riski-arviointi ennen lääkkeen määräämistä 80 mg simvastatiinia yksittäisille potilaille ja suuria annoksia välttää niitä löytynyt kuljettaa CC-genotyyppi. Tämän geenin puuttuminen genotyypityksen yhteydessä ei kuitenkaan sulje pois sitä, että myopatiaa voi vielä esiintyä.
Kreatiini Kinaasi mittaus
kreatiinikinaasin (CK) ei pidä määrittää seuraavat rasittava liikunta tai läsnäollessa mitään uskottavaa vaihtoehtoa syy nostaa CK-arvoja, koska tämä vaikeuttaisi mittaustulosten tulkintaa., Jos kreatiinikinaasiarvo on lähtötilanteessa merkitsevästi suurentunut (> 5 x ULN), tasot tulisi uudelleen mitattu noin 5-7 päivän kuluttua tulosten varmistamiseksi.
Ennen hoidon
Kaikki potilaat hoidon aloittamista simvastatiinilla tai joiden simvastatiiniannosta on lisääntynyt, olisi suositeltavaa, että myopatian ja kertoi ilmoittamaan lääkärille viipymättä, jos lihasten selittämätön kipu, aristus tai heikkous.
varovaisuutta on noudatettava, jos potilaalla on rabdomyolyysin kannalta altistavia tekijöitä., Jotta saadaan viitearvo, CK-taso on mitattava ennen hoidon aloittamista seuraavissa tilanteissa:
• Iäkkäät potilaat (ikä ≥ 65 vuotta).
• naissukupuoli.
• munuaisten vajaatoiminta.
• hallitsematon kilpirauhasen vajaatoiminta.
• henkilökohtainen tai familiaalinen perinnöllinen lihassairaus.
• aiempi lihaksikas myrkyllisyys statiinin tai fibraatin.
• alkoholin väärinkäyttö.
tällaisissa tilanteissa hoidon riskiä tulee harkita suhteessa mahdolliseen hyötyyn, ja kliininen seuranta on suositeltavaa., Jos potilaalla on aiemmin ollut lihassairaus on fibraatin tai statiinin, hoidon eri jäsen-luokan aloittavalla varoen. Jos kreatiinikinaasiarvo on lähtötilanteessa merkitsevästi suurentunut (> 5 x ULN), hoitoa ei saa aloittaa.
Vaikka hoito
Jos lihaskipua, – heikkoutta tai-kouristuksia esiintyy, kun potilas on hoidon statiini, niiden kreatiinikinaasiarvo mitattava., Jos nämä tasot ovat löytäneet, koska rasittava liikunta, on merkittävästi kohonnut (> 5 x viitealueen yläraja), hoito on lopetettava. Jos lihasoireet ovat vaikeita ja aiheuttavat päivittäistä kipua, vaikka CK-arvot ovat < 5 x ULN, hoidon lopettamista voidaan harkita. Jos myopatiaa epäillään jostain muusta syystä, hoito on lopetettava.
– Siellä on ollut hyvin harvinaisia raportteja immuuni-välitteisen nekrotisoiva myopatia (IMNM) hoidon aikana tai sen jälkeen joidenkin statiinien., IMNM on kliinisesti ominaista pysyvä proksimaalinen lihasheikkous ja kohonnut seerumin kreatiinikinaasin, jotka jatkuvat huolimatta lopettamisen statiini-hoito (ks. kohta 4.8).
– Jos oireet häviävät ja CK-arvot palautuvat normaaliksi, sitten uudelleen käyttöön tai statiinin käyttöön vaihtoehtoisen statiinin voidaan pitää pienimmällä annoksella ja tarkassa seurannassa.
myopatiaa on havaittu useammin potilailla, jotka on titrattu 80 mg: n annokseen (ks.kohta 5. 1). Ajoittaisia CK-mittauksia suositellaan, koska ne voivat olla hyödyllisiä myopatiatapausten subkliinisten tapausten tunnistamiseksi., Ei kuitenkaan ole varmuutta siitä, että tällainen seuranta estäisi myopatiaa.
simvastatiinihoidon tulee keskeyttää muutamaa päivää ennen suurta elektiivistä leikkausta ja kun mitään suuria lääketieteelliset tai kirurgiset kunnossa supervenes.
toimenpiteet lääkevalmisteiden yhteisvaikutusten aiheuttaman myopatian riskin vähentämiseksi (KS.myös kohta 4.,5)
myopatian ja rabdomyolyysin vaara on merkittävästi lisääntynyt samanaikainen käyttö simvastatiinin kanssa voimakkaiden CYP3A4: n estäjien (kuten itrakonatsoli, ketokonatsoli, posakonatsoli, vorikonatsoli, erytromysiini, klaritromysiini, telitromysiini, HIV-proteaasinestäjät (esim. nelfinaviiri), bosepreviirin, telaprevir, nefatsodoni, sisältävien lääkevalmisteiden cobicistat), sekä gemfibrotsiilin, siklosporiinin ja danatsolin. Näiden lääkevalmisteiden käyttö on vasta-aiheista (KS.kohta 4. 3).,
myopatian ja rabdomyolyysin vaara on myös lisääntynyt samanaikainen käyttö amiodaronin, amlodipiinin, verapamiilin tai diltiatseemin kanssa tiettyjä annoksia simvastatiinin kanssa (ks. kohdat 4.2 ja 4.5). Myopatian, myös rabdomyolyysin, riski saattaa suurentua, jos fusidiinihappoa annetaan samanaikaisesti statiinien kanssa (ks.kohta 4.5). HoFH-potilailla tämä riski voi suurentua, jos lomitapidia käytetään samanaikaisesti simvastatiinin kanssa.,
Consequently, regarding CYP3A4 inhibitors, the use of simvastatin concomitantly with itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, HIV protease inhibitors (e.g. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, nefazodone, and medicinal products containing cobicistat is contraindicated (see sections 4.3 and 4.5)., Jos hoito voimakkaiden CYP3A4: n estäjien (aineet, jotka lisäävät AUC-arvoa noin 5-kertainen tai suurempi) on välttämätöntä, simvastatiinihoidon on keskeytettävä (ja käyttää vaihtoehtoisen statiinin pitää) hoidon aikana. Lisäksi varovaisuutta on noudatettava annettaessa simvastatiinia samanaikaisesti eräiden muiden vähemmän voimakkaiden CYP3A4: n estäjät: flukonatsolin, verapamiilin tai diltiatseemin kanssa (ks. kohdat 4.2 ja 4.5). Greippimehun ja simvastatiinin samanaikaista käyttöä tulee välttää.
simvastatiinin käyttö gemfibrotsiilin kanssa on vasta-aiheista (ks.kohta 4. 3)., Koska lisääntynyt myopatian ja rabdomyolyysin vaaraa, annos simvastatiini ei saa ylittää 10 mg vuorokaudessa potilaille, ottaen simvastatiinin muut fibraatit, paitsi fenofibrate. (KS.kohdat 4. 2 ja 4. 5.) Varovaisuutta on noudatettava määrättäessä fenofibraattia simvastatiinin kanssa, sillä jompikumpi lääkeaine voi aiheuttaa myopatiaa yksinään annettuna.
Simvastatiini ei saa samanaikaisesti systeemistä muotoiluja fusidiinihappo tai 7 päivän kuluessa pysäyttää fusidiinihappo hoito., Potilailla, joilla systeemisten fusidiinihappo pidetään välttämättömänä, statiini-hoito on lopetettava koko ajan fusidiinihappo hoito. Rabdomyolyysiä (myös joitakin kuolemantapauksia) on raportoitu potilailla, jotka ovat saaneet fusidiinihappoa ja statiineja yhdistelmähoitona (ks.kohta 4.5). Potilasta tulee neuvoa hakeutumaan välittömästi lääkäriin, jos hänellä ilmenee lihasheikkouden, kivun tai arkuuden oireita. Statiinihoito voidaan aloittaa uudelleen seitsemän päivän kuluttua viimeisestä fusidiinihappoannoksesta., Poikkeuksellisissa olosuhteissa, joissa pitkäaikainen systeeminen fusidiinihappo tarvitaan, esim. hoitoon vakavia infektioita, tarvitaan samanaikainen käyttö simvastatiinin ja fusidiinihappo pitäisi vain harkita tapauskohtaisesti ja lääkärin tarkassa seurannassa.
simvastatiinin käyttöä annoksina, suurempi kuin 20 mg vuorokaudessa ja amiodaronin, amlodipiinin, verapamiilin tai diltiatseemin kanssa on vältettävä. Potilailla, joilla on HoFH, simvastatiinin käyttöä annoksina, suurempi kuin 40 mg päivässä lomitapide on vältettävä (ks. kohdat 4.2, 4.3 ja 4.5).,
Potilailla, jotka käyttävät muita lääkevalmisteita, joihin on merkitty, joilla on kohtalainen estävä vaikutus CYP3A4 samanaikaisesti simvastatiinin, erityisesti korkeampi simvastatiinin annoksia, saattaa olla lisääntynyt myopatian riski. Annettaessa samanaikaisesti simvastatiinin kanssa on kohtalainen CYP3A4: n estäjä (aineet, jotka lisäävät AUC-arvoa noin 2 – 5-kertainen), annoksen säätö simvastatiini voi olla tarpeen. Tiettyjen kohtalaisten CYP3A4: n estäjien, kuten diltiatseemin, maksimiannos on 20 mg simvastatiinia (KS.kohta 4.2).,
simvastatiini on rintasyövän resistentin proteiinin (BCRP) effluksikuljettajaproteiinin substraatti. Samanaikainen käyttö tuotteita, jotka ovat BCRP-estäjät (esim. elbasvir ja grazoprevir) voi johtaa lisääntynyt plasma pitoisuudet simvastatiini ja suurentunut myopatian; siksi annoksen muuttaminen simvastatiini olisi katsottava riippuen määrätty annos., Co-administration of elbasvir ja grazoprevir yhdessä simvastatiinin kanssa ei ole tutkittu; kuitenkin, annos simvastatiini ei saa ylittää 20 mg vuorokaudessa potilaille, jotka saavat samanaikaisesti lääkkeitä, jotka sisältävät elbasvir tai grazoprevir (ks. kohta 4.5).
Harvinaisissa tapauksissa myopatia/rabdomyolyysi on liittynyt samanaikainen käyttö HMG-CoA-reduktaasin estäjien ja lipidejä muuntava annoksina (≥ 1 g/vrk) niasiinia (nikotiinihappoa), joko joka voi aiheuttaa myopatiaa, kun sitä annettiin yksin.
kliinisessä tutkimuksessa (seuranta-ajan mediaani 3.,9 vuotta), joihin osallistui potilaita, joilla oli korkea sydän-ja verisuonitautien riskiä ja hyvin kontrolloituja LDL-C tasot simvastatiini 40 mg/vrk kanssa tai ilman ezetimibe 10 mg, ei vähitellen hyötyä sydän-ja verisuonitapahtumien riskiä lisäämällä lipidejä muuntava annoksina (≥1 g/vrk) niasiinia (nikotiinihappoa)., Siksi lääkärit harkitsevat yhdistetty hoito simvastatiinilla ja lipidejä muuntava annoksina (≥ 1 g/vrk) niasiinia (nikotiinihappoa) tai tuotteita, jotka sisältävät niasiinia tulisi huolellisesti punnita sen mahdollisia hyötyjä ja riskejä, ja olisi seurattava huolellisesti potilaita, joilla merkkejä ja oireita lihaskipua, – aristusta tai-heikkoutta, varsinkin aikana ensimmäisen kuukauden hoidon ja kun jommankumman valmisteen annosta nostetaan.
lisäksi tässä tutkimuksessa myopatian ilmaantuvuus oli noin 0.,24 % Kiinalaisille potilaille simvastatiinin 40 mg: n etsetimibi – /simvastatiiniannosten 10/40 mg verrattuna 1.24 % Kiinalaisille potilaille simvastatiinin 40 mg: n etsetimibi – /simvastatiiniannosten 10/40 mg samanaikaisesti modified-release nikotiinihappo/laropiprantti 2000 mg/40 mg. Kun vain Aasian väestöstä arvioidaan tässä kliinisessä tutkimuksessa olivat Kiinalaista, koska myopatian ilmaantuvuus on suurempi kuin Kiinan ei-Kiinalaisia potilaita, samanaikainen käyttö simvastatiinin kanssa lipidejä muuntava annoksina (≥1 g/vrk) niasiinia (nikotiinihappoa) ei suositella Aasian potilaille.,
Acipimox on rakenteellisesti sukua niasiinia. Vaikka acipimoxia ei ole tutkittu, lihaksiin liittyvien toksisten vaikutusten riski voi olla samanlainen kuin niasiinilla.
Daptomysiini
Tapauksissa myopatia ja/tai rabdomyolyysi on raportoitu HMG-CoA-reduktaasin estäjät (esim. simvastatiini) samanaikaisesti daptomysiini. Varovaisuutta on noudatettava määrättäessä HMG-CoA-reduktaasin estäjiä daptomysiinin kanssa, koska jompikumpi lääkeaine voi aiheuttaa myopatiaa ja/tai rabdomyolyysiä yksinään annettuna., Olisi harkittava, väliaikaisesti keskeyttää Zocor potilailla, jotka käyttävät daptomysiini, ellei edut samanaikainen riskejä suuremmat. Ota määräämistä koskevat daptomysiini saada lisätietoja tästä mahdollinen vuorovaikutus HMG-CoA-reduktaasin estäjät (esim. simvastatiini) ja lisäohjeita, jotka liittyvät seurantaan. (KS. kohta 4. 5).
Maksan vaikutukset
kliinisissä tutkimuksissa, jatkuvaa nousua (> 3 x ULN) seerumin transaminaasiarvojen nousua on tapahtunut muutaman aikuisilla potilailla, jotka saivat simvastatiinia., Kun simvastatiini keskeytettiin tai se lopetettiin näillä potilailla, transaminaasiarvot laskivat yleensä hitaasti hoitoa edeltävälle tasolle.
suositellaan maksan toimintakokeiden tekemistä ennen hoidon aloittamista ja sen jälkeen, kun se on kliinisesti aiheellista. Potilaille titrataan 80 mg: n annos tulisi saada ylimääräinen koe ennen annoksen 3 kuukautta sen jälkeen, kun annosta titrataan 80 mg: n annosta, ja sen jälkeen määräajoin (esim. puolivuosittain) ensimmäisen hoitovuoden ajan., Erityistä huomiota olisi kiinnitettävä potilaiden, joille kehittyy kohonnut seerumin transaminaasiarvot, ja näillä potilailla, mittaukset tulisi toistaa nopeasti ja sitten suoritetaan useammin. Jos aminotransferaasiarvot näyttöä etenemistä, erityisesti jos ne nousevat 3 x ULN ja ovat pysyviä, simvastatiini on lopetettava. Huomaa, että alat voi olla peräisin lihasta, joten CK: lla nouseva alat voi viitata myopatiaan (KS.yllä myopatia/rabdomyolyysi).,
statiineja käyttävillä potilailla, mukaan lukien simvastatiini, on raportoitu markkinoille tulon jälkeen harvoin kuolemaan johtanutta ja ei-fataalia maksan vajaatoimintaa. Jos vakavan maksavaurion kliinisiä oireita ja/tai hyperbilirubinemiaa tai keltaisuutta esiintyy hoidon aikana Zocor, välittömästi keskeyttää hoidon. Jos vaihtoehtoista etiologiaa ei löydy, älä käynnistä Zocoria uudelleen.
valmistetta tulee käyttää varoen potilaille, jotka käyttävät runsaasti alkoholia.,
Kuten muita lipidejä alentavat aineet, kohtalainen (< 3 x viitearvojen yläraja), kohonneet seerumin transaminaasiarvojen nousua on raportoitu seuraavia simvastatiinihoidon. Nämä muutokset ilmestyi pian sen jälkeen hoidon aloittamisesta, simvastatiinin, olivat usein ohimeneviä, ei liity mitään oireita ja hoidon keskeyttämistä ei tarvita.
Diabetes mellitus –
Jotkut todisteet viittaavat siihen, että statiinit luokkana nostavat verensokeria, ja joillakin potilailla on suuri riski tulevaisuuden diabetes, voi tuottaa tasolla, hyperglykemia, jossa muodollinen diabeteksen hoito on asianmukaista., Tämä riski on kuitenkin kumoutuu sillä, että se vähentää verisuonten riskejä statiinit ja siksi ei pitäisi olla syy lopettaa statiinin hoito. Riskipotilailla (paastoverensokeri 5.6-6.9 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, nosti triglyseridipitoisuus, kohonnut verenpaine) on seurattava sekä kliinisesti ja biokemiallisesti kansallisten suuntaviivojen mukaisesti.
Interstitiaalinen keuhkosairaus
interstitiaalista keuhkosairautta on raportoitu joidenkin statiinien, mukaan lukien simvastatiinin, erityisesti pitkäaikaishoidossa (ks. kohta 4.8)., Ominaisuuksia voivat olla hengenahdistus, tuottamaton yskä ja yleisen terveydentilan heikkeneminen (väsymys, laihtuminen ja kuume). Jos potilaalla epäillään olevan interstitiaalinen keuhkosairaus, statiinihoito on lopetettava.
Pediatriset potilaat
Turvallisuuden ja tehokkuuden simvastatiini potilaat 10-17-vuotiaita heterotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia on tutkittu kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa nuorten poikien Tanner-Vaihe II-ja yläpuolella ja tytöt, jotka olivat vähintään vuoden post-menarche., Simvastatiinilla hoidetuilla potilailla haittavaikutusprofiili oli yleensä samanlainen kuin lumelääkkeellä hoidetuilla potilailla. Yli 40 mg: n annoksia ei ole tutkittu tässä potilasryhmässä. Tässä rajoitetussa kontrolloidussa tutkimuksessa nuorilla pojilla tai tytöillä ei ollut havaittavaa vaikutusta kasvuun tai seksuaaliseen kypsymiseen eikä mitään vaikutusta kuukautiskierron pituuteen tytöillä (KS.kohdat 4.2, 4.8 ja 5.1). Nuorilla naisilla pitäisi olla neuvoi asianmukaisia ehkäisymenetelmiä, vaikka simvastatin hoito (ks. kohdat 4.3 ja 4.6)., Potilailla vuotiaiden < 18 vuotta, tehoa ja turvallisuutta ei ole tutkittu hoitoon aikoja > 48 viikon keston ja pitkän aikavälin vaikutuksia fyysiseen, henkiseen ja seksuaaliseen kypsymiseen ei tunneta. Simvastatiinin kanssa ei ole tutkittu potilailla alle 10-vuotiaita, eikä lapsilla ennen murrosikää ja pre-menarchal tytöt.
apuaine
Tämä valmiste sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä ottaa tätä lääkettä.