5.1 Farmakodynaamiset Ominaisuudet
vaikutusmekanismi.
Se syrjäyttää angiotensiini II: n erittäin korkea affiniteetti sen sitoutumispaikasta AT1-reseptorin alatyypistä, joka vastaa tunnettu angiotensiini II: n vaikutuksia. Telmisartaanilla ei ole osittaista agonistista vaikutusta at AT1-reseptoriin. Telmisartaani sitoutuu selektiivisesti kanssa AT1-reseptoriin, ja se ei paljasta asiaa affiniteettia muihin reseptoreihin, eikä se estä ihmisellä plasman reniiniä tai tukkia ionikanavat., Kliinisesti merkityksellisiä vaikutusta AT1-reseptorin salpaus on alentaa verenpainetta estämällä angiotensiini II-välitteinen verisuonten supistumista mikä vähentää systeemisiä verisuonivastuksen. Aikana hallinnon kanssa, telmisartaani, poistaminen angiotensiini II: n negatiivinen palaute reniinin eritys lisää plasman reniiniaktiivisuutta, mikä puolestaan lisää angiotensiini II: n pitoisuutta plasmassa. Noususta huolimatta antihypertensiivinen aktiivisuus ja alentunut aldosteronitaso viittaavat tehokkaaseen angiotensiini II-reseptorin salpaukseen., Telmisartaani ei estä angiotensiiniä konvertoivaa entsyymiä (kininaasi II), entsyymiä, joka myös hajottaa bradykiniiniä. Sen vuoksi bradykiniinivälitteisten haittavaikutusten voimistumisen tai turvotuksen ei odoteta aiheuttavan.
ihmisillä, 80 mg: n annos telmisartaani estää lähes täydellisesti angiotensiini II herätti verenpaineen nousu. Estävä vaikutus säilyy yli 24 tuntia ja on mitattavissa vielä 48 tuntia.
ensimmäisen Micardis-annoksen jälkeen antihypertensiivinen vaikutus alkaa vähitellen 3 tunnin kuluessa., Suurin verenpaineen aleneminen saavutetaan yleensä 4-8 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta.
Kanssa avohoidossa verenpaineen seurantaa ja tavanomaisen verenpaineen mittaukset 24 tunnin trough to peak ratio 40-80 mg annoksia telmisartan oli > 70% sekä systolinen ja diastolinen verenpaine.
verenpainepotilailla telmisartaani alentaa sekä systolista että diastolista verenpainetta vaikuttamatta pulssinopeuteen., Verenpainetta alentava teho telmisartaani on riippumaton sukupuolesta tai iästä, ja se on ollut verrattuna verenpainelääkkeet, mukaan lukien amlodipiinia, atenololi, enalapriili, ramipriili, hydroklooritiatsidi, lisinopriili ja valsartaani. Telmisartaani (40-120 mg kerran vuorokaudessa) on vähintään yhtä tehokas kuin amlodipiini (5-10 mg) ja atenololi (50-100 mg kerran vuorokaudessa). Telmisartan (20-80 mg kerran vuorokaudessa) vastaa enalapriili (5-20 mg kerran vuorokaudessa), ja telmisartaani (40-160 mg kerran vuorokaudessa) on verrattavissa lisinopriili (10-40 mg kerran vuorokaudessa) (ks. Kohta 5.1 Farmakodynaamiset Ominaisuudet, Kliiniset lääketutkimukset).,
ensimmäisen annoksen Jälkeen, telmisartaani, esiintyvyys symptomaattista ortostaattista hypotensiota, joiden oireet ovat niin vakavia olla raportoitu haittavaikutuksena 3445 potilaita oli 0,4% (14/3445).
Kun äkillinen lopettaminen hoito, verenpaine palaa vähitellen esikäsittely-arvot aikana useita päiviä ilman todisteita rebound-hypertensiota.
kliiniset tutkimukset. Hypertension hoito.
Micardiksen verenpainetta alentavia vaikutuksia tutkittiin kolmessa keskeisessä lyhytaikaisessa (8-12 viikkoa) lumekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, joissa tutkittiin 40-160 mg: n vuorokausiannosta., Tutkimuksiin osallistui yhteensä 908 hypertensiopotilasta (diastolinen verenpaine 95-114 mmHg), joista 483 satunnaistettiin saamaan telmisartaania. Yksi tutkimuksista oli 12 viikon kiinteäannostutkimus, jossa verrattiin telmisartaania (40-160 mg), enalapriilia 20 mg ja lumelääkettä. Kaksi muuta olivat annoksen titraus tutkimukset; yksi vertaamalla telmisartaani (40 80 mg ja 80 120 mg), atenololi (50 kohteeseen 100 mg) ja lumelääkkeen yli 8 viikon kuluessa, muut vertaamalla telmisartaani (40 80 120 mg), amlodipiini (5-10 mg) ja lumelääkettä 12 viikon ajan., Kerran vuorokaudessa annetut 40-160 mg: n annokset laskivat tilastollisesti ja kliinisesti merkitsevästi sekä systolista että diastolista verenpainetta.
Viime pienimmät lukemat siis pienenee lumelääkkeellä vähennetty systolinen/ diastolinen verenpaine kiinteän annoksen tutkimuksessa olivat 12.4 ± 2.2/7.5 ± 1.3 mmHg (40 mg: n annos) ja 12,6 ± 2.2/7.9 ± 1.3 mmHg (80 mg: n annos). Annoksen titraus hoito saavuttaa tarkoita pienenee lumelääkkeellä vähennetty systolinen/ diastolinen verenpaine 9,2 ± 3.0/5.7 ± 1.5 mmHg (40 80 mg titrataan hoito), 13.1 ± 3.1/6.4 ± 1.5 mmHg (80 120 mg titrataan hoito), ja 13,2 ± 2.3/7.1 ± 1.,4 mmHg (40-80-120 mg vapaaehtoinen titraus).
pitkän aikavälin avoimessa annoksen titraus tutkimuksissa telmisartaani – (lisävarusteena hydrochlorothiazide add-on, ja lisäksi kalsium-kanavan esto-tai beta-blocker), 1425 potilaat analysoitiin jälkeen 46-58 viikon hoitoon verenpainetauti. Tarkoittaa alennuksia lähtötilanteesta viimeinen aallonpohjasta systolinen/ diastolinen verenpaine vaihteli 17,9 25,8/14.1 16.1 mmHg.,
yhdistämällä kaikki kliinisissä tutkimuksissa, joihin angiotensiini-konvertoivan entsyymin estäjät, yskän ilmaantuvuus oli merkitsevästi pienempi potilailla, joita hoidettiin telmisartaanillla kuin niillä, jotka saivat angiotensiini-konvertoivan entsyymin (ACE) estäjät. Lisäksi kuudessa lumekontrolloidussa tutkimuksessa telmisartaanilla esiintyneen yskän ilmaantuvuus oli sama kuin lumelääkkeellä hoidetuilla potilailla (1,6%).
tutkimuksessa 378 potilaat, joilla on stabiili sydämen vajaatoiminta (NYHA-luokka II-III), telmisartaani (10-80 mg) korvataan entinen enalapriili-hoidon., Telmisartaanin ja enalapriilin välillä ei havaittu eroa ejektiofraktion, toimintakyvyn, sydämen vajaatoiminnan tai painon suhteen.
Toinen tutkimus 533 potilasta ei löytynyt merkittäviä eroja hoidon jälkeen välillä sekä telmisartaania ja atenololi hoito ryhmien alaryhmä verenpainepotilasta (78 533 potilasta) osalta vasemman eteisen ja kammion tai aortan läpimitta, tai vasemman kammion seinämän paksuus tai lihasten kudoksen massan, verrattuna lähtötilanteen tulokset., Pieni lääkäriin, joihin osallistui 33 potilasta (21 telmisartaani, 11 atenololi), joilla on vasemman kammion hypertrofia lähtötilanteessa (määritelty LVM-indeksi ≥ 125 g/m2 lähtötilanteessa), telmisartaania ja atenololi vähentää vasemman kammion massan indeksi vastaava tutkinto (14-19 g/m2) 4 kuukauden hoidon jälkeen.
tutkimuksessa 30 saavilla potilailla telmisartaanin tai ilman hydroklooritiatsidia, ei merkittäviä vaikutuksia havaittiin munuaisten plasman virtaus, glomerulusten suodatusnopeus tai kreatiniinipuhdistuma jälkeen 8 viikon hoidon, kun sekä systolinen ja diastolinen verenpaine olivat laskeneet merkittävästi., Toisessa tutkimuksessa 71 potilaille, joilla on kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 30-80 mL/min), verenpaine oli laskenut merkittävästi ilman muutoksia kreatiniinipuhdistuma tai muita munuaistoiminnan parametrit. Molemmissa tutkimuksissa virtsan albumiinin ja proteiinin eritys väheni, mutta natriumin tai kaliumin eliminaatiossa ei havaittu muutoksia. Plasman elektrolyytit pysyivät muuttumattomina. Telmisartaanilla ei havaittu urikosurista vaikutusta.
plasman glukoosi -, C-peptidi-tai insuliinitasoihin ei havaittu vaikutusta telmisartaanin annon jälkeen., Ei ole näyttöä siitä, että telmisartaani vaikuttaisi haitallisesti potilaisiin, joilla on stabiloitunut diabetes.
sydän-ja verisuonitauteihin liittyvän sairastuvuuden ja kuolleisuuden ehkäisy.
The ONTARGET tutkimuksessa arvioitiin ehkäisy sydän-ja sairastuvuutta ja kuolleisuutta potilailla, joilla tiedetään olevan suuri riski sen esiintyminen joko johtuu ennen dokumentoitu sairauksia tai riskitekijöitä, kuten diabetes, joilla on dokumentoitu end elinvaurioita., TRANSCENDIN ja PRoFESS-tutkimuksissa mukana eri väestöryhmien, ACE-intoleranteille potilaille ja niille, joilla on äskettäin ollut aivohalvaus (< 120 päivää), vastaavasti; ja arvioidaan sydän-ja verisuonitautien sairastuvuutta ja kuolleisuutta ja toisen aivohalvauksen ehkäisy, vastaavasti kuin ensisijainen päätetapahtuma.
ONTARGET (keskeinen tutkimus).,
ONTARGET (Jatkuva Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) verrattiin telmisartaanin, ramipriilin ja yhdistelmä telmisartaanin ja ramipriilin sydän-tuloksia 25,620 potilasta iältään 55 vuotta tai vanhemmat, joilla on ollut sepelvaltimotauti, aivohalvaus, ohimenevä aivoverenkiertohäiriö, ääreisverenkierron sairaus, tai diabetes mellitus, johon liittyy todisteita end-elin vaurioista (esim. retinopatia, vasemman kammion hypertrofia, makro – tai mikroalbuminuria), joka edustaa laaja poikkileikkaus potilailla on suuri riski sydän-tapahtumia.,
coprimary tavoitteet ONTARGET trial oli määrittää, jos (a) yhdistelmä telmisartaani 80 mg ja ramipriili 10 mg on parempi kuin ramipriili 10 mg yksin ja jos (b) telmisartaani 80 mg ei ole huonompi ramipriili 10 mg yksin vähentämisessä ensisijainen yhdistetty päätetapahtuma sydän-ja verisuoniperäinen kuolema, kuolemaan johtamaton sydäninfarkti, kuolemaan johtamaton aivohalvaus tai sairaalahoito sydämen vajaatoiminnan. Hypoteesitestit tehtiin käyttäen vaarasuhteita ja aika-ja tapahtuma-analyysejä (Kaplan-Meier).,
rehtori potilaan poissulkukriteerit on oireinen sydämen vajaatoiminta tai muita erityisiä sydämen sairauksia, syncopal jaksot tuntematon etiologia tai suunnitellut sydämen leikkaus 3 kuukauden kuluessa alkamisesta tutkimus, hoitamaton verenpainetauti tai hemorraginen aivohalvaus.
Potilaat satunnaistettiin saamaan yhtä seuraavista kolmesta hoitoryhmästä: telmisartaania 80 mg (n = 8542), ramipriili 10 mg (n = 8576), tai yhdistelmä telmisartaani 80 mg plus ramipriili 10 mg (n = 8502), ja seurattiin keskimäärin havainto aikaa 4,5 vuotta., Tutkituista 73% oli miehiä, 74% valkoihoisia, 14% aasialaisia ja 43% 65-vuotiaita tai vanhempia. Hypertensiota esiintyi lähes 83%: lla satunnaistetuista potilaista. 69% potilaista oli anamneesissa verenpainetauti klo satunnaistaminen ja lisäksi 14% oli todellinen verenpaine lukemat ≥ 140/90 mmHg. Lähtötilanteessa yhteensä osuus potilaita, joilla on anamneesissa diabetes oli 38% ja lisäksi 3% esitti, joilla on kohonnut paastoplasman glukoosipitoisuutta., Perustason hoito mukana asetyylisalisyylihappo (76%), statiinit (62%), beetasalpaajat (57%), kalsium kanavan esto (34%), nitraatit (29%) ja diureetit (28%).
hoitoon Sitoutuminen oli parempaa telmisartaania kuin ramipriili tai yhdistelmä telmisartaanin ja ramipriilin, vaikka tutkimukseen osallistuneista oli ollut prescreened suvaitsevaisuutta hoito ACE: n estäjä. Tutkimuksen aikana huomattavasti vähemmän telmisartan potilaat (22.0%) keskeytti hoidon, verrattuna potilailla ramipriili (24,4%) ja telmisartaani/ ramipriili potilaat (25.3%)., Analyysi haittavaikutuksia, jotka johtavat pysyvään hoidon lopettamiseen ja vakavia haittatapahtumia ilmeni, että yskä ja angioedeema olivat harvemmin raportoitu potilailla, joita hoidettiin telmisartaanillla kuin hoidetuilla potilailla ramipriili, kun taas hypotensio oli useammin todettu telmisartaani.
telmisartaanin ja ramipriilin Vertailu.
noninferiority-marginaalin valinta 1, 13 perustui yksinomaan HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) – tutkimuksen tuloksiin., Telmisartaanilla oli samanlainen vaikutus kuin ramipriili vähentää ensisijaisen yhdistetyn päätetapahtuman sydän-ja verisuoniperäinen kuolema, kuolemaan johtamaton sydäninfarkti, kuolemaan johtamaton aivohalvaus tai sairaalahoito sydämen vajaatoiminnan. Ensisijaisen päätetapahtuman ilmaantuvuus oli samanlainen telmisartaaniryhmässä (16, 7%) ja ramipriiliryhmässä (16, 5%). Intention to treat (ITT)-analyysissä telmisartaanin ja ramipriilin riskisuhde oli 1,01 (97,5%: n luottamusväli 0,93-1,10, p (noninferiority) = 0,0019). Se noninferiority tulos vahvistettiin per protocol (PP) analyysi, jossa riskisuhde oli 1.02 (97.5% CI 0.93-1.,12, p (noninferiority) = 0, 0078). Koska yläraja 97.5%: n LUOTTAMUSVÄLI oli alle ennalta noninferiority marginaali 1.13 ja p-arvo noninferiority oli alle 0.0125 sekä ITT ja PP-analyysit, oikeudenkäynti onnistunut osoittamaan, että noninferiority telmisartaani vs ramipril ehkäisyssä yhdistetty ensisijainen päätetapahtuma. Se noninferiority johtopäätös oli löytynyt jatkuvat seuraavat korjaukset eroja systolinen verenpaine lähtötilanteessa ja ajan., Ensisijaisessa päätetapahtumassa ei ollut eroa alaryhmissä iän, sukupuolen, rodun, lähtötilanteen samanaikaisten hoitojen tai perussairauksien perusteella.
Telmisartan oli myös havaittu olevan myös tehokas ramipriili useita ennalta määritettyjä toissijaiset päätetapahtumat, mukaan lukien yhdistetty sydän-ja verisuoniperäinen kuolema, kuolemaan johtamaton sydäninfarkti ja kuolemaan johtamaton aivohalvaus, ensisijainen päätetapahtuma viite tutkimuksessa TOIVOMME, jossa oli tutkittu vaikutus ramipriili verrattuna lumelääkkeeseen. Telmisartaanin ja ramipriilin ITT-riskisuhde tälle päätetapahtumalle ONTARGETISSA oli 0,99 (97,5% CI 0,90-1.,08, p (noninferiority) = 0.0004), ja vahvistettu PP-riskisuhde 1.00 (97.5% CI 0.91-1.11, p (noninferiority) = 0.0041).
telmisartaanin ja ramipriilin yhdistelmän Vertailu yksinään käytettyyn ramipriilimonoterapiaan.
Yhdistämällä telmisartan ramipriilia ei lisää hyötyä yli ramipriili tai telmisartaania yksin, jolloin paremmuus yhdistelmä ei voitu osoittaa. Esiintyvyys ensisijainen päätetapahtuma oli 16, 3% telmisartan plus ramipriilin yhdistelmän ryhmässä verrattuna telmisartaani (16.7%) ja ramipriili (16.5%) ryhmissä., Lisäksi hyperkalemian, munuaisten vajaatoiminnan, hypotension ja pyörtymisen ilmaantuvuus yhdistelmäryhmässä oli merkitsevästi suurempi. Siksi telmisartaanin ja ramipriilin yhdistelmän käyttöä ei suositella tässä potilasryhmässä.
TRANSCEND.
TRANSCEND (Telmisartan Satunnaistettu Arviointi Tutkimuksessa aCE-intoleranteilla henkilöillä, joilla on sydän Sairaus) satunnaistettiin yhteensä 5926 ACE-intoleranssi potilaat, joilla on muuten samanlainen kriteereillä kuin ONTARGET että telmisartaania 80 mg (n = 2954) tai lumelääkettä (n = 2972), sekä annetaan päälle tavanomaista hoitoa., Transcendin poissulkukriteerit olivat samanlaiset kuin ONTARGETISSA, ja lisäksi proteinuriaa sairastavat potilaat syrjäytettiin.
ensisijainen tavoite YLITTÄÄ oikeudenkäynti oli selvittää, onko telmisartaani 80 mg on parempi kuin lumelääke koska päälle standardi hoito vähentää yhdistetyn päätetapahtuman sydän-ja verisuoniperäinen kuolema, sydäninfarkti, aivohalvaus ja sairaalahoito kongestiivisen sydämen vajaatoiminta potilailla, jotka eivät siedä ACE: n estäjiä. Hypoteesitesti tehtiin käyttäen vaarasuhteita ja aikaa tapahtumakohtaisiin analyyseihin (Kaplan-Meier).,
seurannan keskimääräinen kesto oli 4 vuotta ja 8 kuukautta. Tutkituista asukkaista 57% oli miehiä, 62% valkoihoisia, 21% aasialaisia ja 60% 65-vuotiaita tai vanhempia. Perustason hoito mukana asetyylisalisyylihappo (75%), lipidejä alentavat aineet (58%), beetasalpaajat (58%), kalsium kanavan esto (41%), nitraatit (34%) ja diureetit (33%). Keskimääräinen verenpaine lähtötilanteessa oli 140/82 mmHg. Tutkimuksen aikana 17,7% telmisartaanipotilaista keskeytti hoidon ja 19,4% plasebopotilaista.,
Ei tilastollisesti merkittävää eroa esiintyvyys ensisijaisen päätetapahtuman (sydän-ja verisuoniperäinen kuolema, kuolemaan johtamaton sydäninfarkti, kuolemaan johtamaton aivohalvaus tai sairaalahoito sydämen vajaatoiminnan) löytyi (15,7 prosenttia telmisartaania ja 17.0%, kun plaseboryhmässä; tapahtuman hinnat per 100 potilasvuotta olivat 3.58 ja 3.87, vastaavasti, ja riskisuhde 0.92 (95% CI 0.81-1.05, p = 0.22)). Näin ollen tutkimuksessa ei pystytty osoittamaan telmisartaanin paremmuutta lumelääkkeeseen verrattuna tavanomaisen hoidon lisäksi., Toissijaisten ja muiden päätetapahtumien analysointia pidetään sen vuoksi luonteeltaan eksploratiivisena. Varten ennalta määritellyissä toissijainen yhdistetty päätetapahtuma sydän-ja verisuoniperäinen kuolema, kuolemaan johtamaton sydäninfarkti ja kuolemaan johtamaton aivohalvaus (ensisijainen päätetapahtuma HOPE), harvemmin löytyi telmisartan ryhmä (13.0%) verrattuna lumeryhmään (14.8%); tapahtuma hinnat per 100 potilasvuotta olivat 2.90 ja 3.33, vastaavasti.,
havaittu vuosittain tapahtuman hinnat havaittu TRANSCEND oli odotettua pienempi, todennäköisesti parantuneen sairaanhoidon, mukaan lukien useammin sydäntä lääkkeet (esim. statiinit ja beetasalpaajat). Tämä aiheutti tutkimuksen alipalkatun ryhmäerojen havaitsemisen. Lisäksi useammalla lumelääkeryhmään kuuluvalla potilaalla on kardioprotektiivinen lääkitys (esim., verenpainetta alentavat lääkkeet, kuten beetasalpaajat ja diureetit) lisättiin vuoden aikana oikeudenkäynnin kuin telmisartaani ryhmä, joka voisi olla edelleen häpeään tunnistus, hoito-ero.
PRoFESS.,
Sen Tunnustaa (PRevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) – tutkimus oli satunnaistettu, rinnakkainen ryhmä, kansainvälinen, double-blind, double-dummy, aktiivinen ja lumekontrolloidussa, 2 x 2 kertoma tutkimus vertailla aspiriini plus extended release dipyridamole with clopidogrel, ja samanaikaisesti telmisartan lumelääkkeeseen ehkäisyssä aivohalvauksen potilailla, jotka olivat aiemmin kokeneet iskeemisen aivohalvauksen, pääasiassa noncardioembolic alkuperää., Tutkimukseen otettiin erityisesti potilaita, jotka olivat pian aivohalvauksen jälkeen (< 120 päivää), eikä verenpaineeseen liittyviä inkluusiokriteerejä ollut.
Ja 20,332 potilasta, jotka oli satunnaistettu, 10,146 sai telmisartaani 80 mg ja 10,186 sai lumelääkettä, sekä koska taustalla tavallinen hoito. Keskimääräinen verenpaine lähtötilanteessa oli 144,1 / 83,8 mmHg.
ensisijainen tehon mittaustulos oli aika minkä tahansa tyyppisen uusiutuneen aivohalvauksen aloittamiseen., Sillä telmisartan verrattuna lumelääkkeeseen verrattuna, hypoteesi testin tehon ensisijainen tulos toimenpide suoritettiin testi, paremmuus käyttäen hazard ratio ja aika tapahtuma-analyysit (Kaplan-Meier).
keskimääräinen kesto seuranta vuonna Tunnustaa oli lyhyt (2,5 vuotta) ja lumeryhmässä sai samanaikaisesti verenpainetta alentava lääkitys, joka saattaa häpeään tulokset. Lisäksi noudattamista telmisartan hoito oli paljon pienempi kuin ONTARGET, johtuu osittain kertoma luonne tutkimus ja potilasryhmässä tutkittu (varhainen poststroke).,
esiintyvyys ensisijainen päätetapahtuma aivohalvauksen oli 8,7 prosenttia, kun telmisartaania ja 9.2% lumelääkeryhmässä (riskisuhde 0.95; 95% CI 0.86-1.04, p = 0.23). Näin ollen tutkimuksessa ei pystytty osoittamaan telmisartaanin paremmuutta lumelääkkeeseen verrattuna tavanomaisen hoidon lisäksi. Toissijaisten, tertiääristen ja muiden päätetapahtumien analysointia pidetään sen vuoksi eksploratiivisena. Ennalta määritetyn toissijaisen yhdistetyn päätetapahtuman, toistuvan aivohalvauksen, sydäninfarktin, verisuonisyistä johtuvan kuoleman sekä uuden tai pahenevan kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan, esiintyvyys oli telmisartaanilla 13,5% ja 14.,4% lumelääkkeellä.