1980-luvun alussa, MacDowell mallinnettava Vogue-lehdessä ja esiintynyt mainoskampanjoita Yves Saint Laurent, Vassarette, Armani hajuvesien, Sabeth-Rivi, Minkki International, Anne Klein, ja Bill Blass. Sarja mainostauluja Times Squarella ja Calvin Kleinin kansalliset televisiomainokset saivat huomiota ja johtivat hänen vuonna 1984 tekemäänsä elokuvadebyyttiin elokuvassa Greystoke: Tarzanin legenda, Apinoiden Herra., Tässä roolissa, MacDowell on linjat olivat kutsumaa Glenn Close, koska hänen Etelä aksentti pidettiin liian voimakas hänen rooli kuin Englantilaisen. Vuonna 1985 MacDowell teki sivuroolin lääkärinä St. Elmon tulipalossa.
MacDowell Cannesin elokuvajuhlilla vuonna 2003
MacDowell tutkittu menetelmä toimii opettajien Toimijoiden Studio lisäksi työskentelee yksityisesti tunnettu valmentaja Harold Guskin. Neljä vuotta myöhemmin, ohjaaja Steven Soderberghin heittää hänet itsenäinen elokuva Seksiä, Valheita ja Videonauhaa (1989)., Hänen suorituskyky ansainnut hänelle Independent Spirit Award-palkinnon, Los Angeles Film Critics Association Award, ja ehdokkuuden Golden Globe-Palkinnon Parhaan Näyttelijättären, muun muassa ehdokkuutta, mikä johti sarjan pääosissa rooleja elokuvissa, kuten Vihreä Kortti, Esineen Kauneuden, ja oikoteitä. 1990-luvulla, MacDowell saavuttaa tähteys, koska lipputulot menestys ohjaaja Harold Ramis on 1993 komedia Groundhog Day, ja neljät Häät ja yhdet Hautajaiset (1994), vastapäätä Hugh Grant.,
Vuodesta 1986, MacDowell on esiintynyt tulostaa ja tv-mainoksia kosmetiikka-ja haircare yritys L ’ Oréal. Myöhempinä vuosina hän on näytellyt pääasiassa televisiossa ja independent-elokuvissa. Vuonna 2012 hän näytteli yhdessä lyhytikäisen ABC Family-sarjan Jane by Designissa. Vuosina 2013-2015 hän näytteli Hallmark Channelin perhe-sarjassa Cedar Covea. Vuonna 2018 MacDowell näytteli ja tuotti Hallmark Hall of Fame-elokuvan ohjannut Roger Spottiswoode, joka perustuu romaaniin Mary Alice Monroe, The Beach House., Myös vuonna 2018 hän sai roolin kauhukomediaelokuvasta Ready or Not, joka kuvattiin 26 päivän aikana. Elokuva julkaistiin vuonna 2019, ja se oli kriittinen ja kaupallinen menestys. Tässä 2019, hän näytteli BBC komediasarja Cuckoo. Jaksossa NBC: n Mr. Mayor, joka esitettiin tammikuussa 2021, MacDowell soittaa tunnettu versio itsestään.