Síndrome de Shwachman-Diamond

lo que todo médico necesita saber:

el síndrome de Shwachman-Diamond (SDS) es un síndrome de insuficiencia de la médula ósea autosómico recesivamente heredado. Clásicamente, la enfermedad se presenta con insuficiencia de la médula ósea y disfunción pancreática exocrina. Los sistemas de órganos adicionales también se ven afectados con frecuencia. Las presentaciones no clásicas son comunes y, por lo tanto, los médicos deben permanecer alertas a la posibilidad de SDS en los entornos clínicos apropiados (discutidos a continuación).,

el síndrome de Shwachman-Diamond se relaciona con un riesgo elevado de desarrollar síndromes mielodisplásicos (SMD) o leucemia, típicamente leucemia mieloide aguda. Los pacientes con SDS experimentan un aumento de las toxicidades relacionadas con el régimen de trasplante y requieren regímenes de acondicionamiento modificados. La mayoría de los pacientes con SDS albergan mutaciones bialélicas en el gen SBDS (síndrome de Shwachman-Bodian-Diamond). El diagnóstico precoz y el seguimiento médico por parte de un hematólogo y un equipo multidisciplinario son esenciales.,

mientras que muchos pacientes se presentan en la infancia y la infancia, algunos pacientes acuden por primera vez a la atención médica como adultos. Los pacientes con SDS suelen presentar citopenias secundarias a insuficiencia medular, crecimiento deficiente y síntomas de malabsorción de grasa. La Neutropenia es la citopenia más común y a menudo se acompaña de infecciones recurrentes.,

un estudio de cohorte reciente reportó que la presentación clásica de neutropenia asociada con diarrea se observó en solo ~50% de los pacientes con SDS confirmados genéticamente, y por lo tanto la ausencia de neutropenia o diarrea en la presentación no excluye un diagnóstico de SDS.

Los pacientes también pueden presentar trombocitopenia o anemia, o macrocitosis de glóbulos rojos, a veces en el contexto de antecedentes familiares de insuficiencia medular, SMD o LMA. Las citopenias pueden ser persistentes o intermitentes. Además, las anomalías hematológicas (i. e., citopenias, hipocelularidad de la médula y displasia de la médula) pueden evolucionar con el tiempo, incluso si están ausentes en el momento de la presentación. Se deben descartar otras causas de recuentos sanguíneos bajos, como infecciones, medicamentos o fármacos, neoplasias malignas, enfermedad infiltrativa de la médula ósea, procesos destructivos periféricos y anomalías nutricionales, según esté clínicamente indicado. Los pacientes pueden presentar anemia aplásica, SMD o leucemia mieloide aguda (LMA) como su primera manifestación de SDS.

la disfunción pancreática exocrina es un indicador importante para el diagnóstico subyacente de SDS en un paciente que presenta insuficiencia medular., Dado que solo el 2% del páncreas exocrino es necesario para la función clínica, muchos pacientes con SDS pueden carecer de síntomas manifiestos. Los pacientes con SDS pueden experimentar una mejora en la función pancreática exocrina con el tiempo, lo que hace que el diagnóstico sea oscuro. Las pruebas de laboratorio pueden detectar disfunción pancreática en pacientes clínicamente asintomáticos (ver más abajo). El hallazgo de un páncreas atrético graso en estudios de imagen ofrece otra pista diagnóstica importante. Se debe excluir la patología Intestinal como causa de los síntomas gastrointestinales.,

la presencia de anomalías congénitas u otros hallazgos físicos sugestivos (ver más adelante) en un paciente con insuficiencia medular justifica un estudio adicional para posibles síndromes hereditarios como el SDS. Los antecedentes familiares de citopenias, anomalías congénitas, predisposición al cáncer o sensibilidad excesiva a la quimioterapia o la radiación también sugieren la posibilidad de un síndrome de insuficiencia medular hereditaria subyacente.

la prueba genética para mutaciones bialélicas en el gen SBDS es una prueba diagnóstica útil, pero un resultado negativo no descarta el diagnóstico de SDS., Las mutaciones bialélicas en el gen SBDS se encuentran en más del 90% de los pacientes que cumplen los criterios clínicos (insuficiencia medular y disfunción pancreática exocrina) para SDS. Un subconjunto de pacientes se diagnostica con base en criterios clínicos, pero carecen de mutaciones genéticas. Es probable que aún no se hayan identificado genes adicionales de SDS. Las mutaciones de SBDS se pueden pasar por alto en los casos con mutaciones de conversión génica grandes que no están flanqueadas por los cebadores dirigidos por exones. Algunos alelos pueden contener más de una mutación, por lo que puede ser útil realizar pruebas con los padres para confirmar la presencia de mutaciones en alelos separados.,

El tratamiento de la insuficiencia medular grave en pacientes con SDS difiere del tratamiento de la anemia aplásica adquirida idiopática grave. Los pacientes con SDS suelen responder mal a la globulina antitimocitaria (ATG) y a la ciclosporina.

el único tratamiento curativo para la insuficiencia medular grave es un trasplante de células madre hematopoyéticas utilizando un régimen de acondicionamiento de intensidad reducida para evitar una toxicidad excesiva. Se recomienda la derivación a centros de trasplante con experiencia en el tratamiento de estos pacientes., La hipocelularidad de la médula en aislamiento no es suficiente indicación para el trasplante si los recuentos sanguíneos son adecuados. La celularidad de la médula no es uniforme y las biopsias están sujetas a sesgo de muestreo. Algunos pacientes con SDS continúan con recuentos sanguíneos estables a pesar de las muestras de biopsia de médula ósea hipocelular. La morfología de la médula ósea puede aparecer levemente displásica al inicio y puede confundirse con SMD. Se recomienda la consulta con un hematopatólogo con experiencia en la evaluación del SDS. Las medidas de apoyo para la neutropenia incluyen el tratamiento con factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF).,

el trasplante de células madre hematopoyéticas es el tratamiento de elección para el SMD y la LMA en pacientes con SDS. Cabe señalar que el diagnóstico de SMD en el SDS debe hacerse con precaución, ya que los pacientes con SDS pueden tener alguna displasia medular basal y pueden desarrollar anomalías citogenéticas clonales cuya significación clínica no está clara (Ver análisis de la médula ósea a continuación). La quimioterapia para SMD o LMA se debe administrar con precaución ya que los pacientes con SMD pueden experimentar citopenias prolongadas o intratables. Si se sabe que el proband tiene mutaciones en SBDS, todos los posibles hermanos donantes deben ser examinados para detectar mutaciones en SBDS.,

dado que los resultados del trasplante son mejores cuando se inician antes del desarrollo de leucemia o complicaciones de anemia aplásica grave (infecciones, sobrecarga de hierro secundaria a transfusiones crónicas de glóbulos rojos), se recomienda el control regular de los recuentos sanguíneos y las evaluaciones de la médula ósea. La recomendación de una reciente reunión de consenso clínico es revisar los recuentos sanguíneos cada 3 a 6 meses. Los recuentos sanguíneos progresivamente decrecientes o crecientes sin explicación justifican la evaluación de la médula ósea.

no hay datos que guíen las recomendaciones con respecto a la frecuencia de las evaluaciones de médula ósea., Para los pacientes con recuentos sanguíneos estables y hallazgos medulares no notables, es razonable una evaluación de la médula ósea cada 1 a 3 años. En pacientes con clones de alto riesgo, anomalías citogenéticas clonales de significación clínica poco clara, displasia medular progresiva o grave, o recuentos sanguíneos en descenso/aumento inexplicables, se justifica una evaluación medular más frecuente. Los pacientes con clones de alto riesgo deben ser derivados para consulta a un centro de trasplante con experiencia en el cuidado de SDS.

¿está seguro de que su paciente tiene síndrome de Shwachman-Diamond? ¿Qué debe esperar encontrar?,

insuficiencia de la médula ósea

el hallazgo hematológico más común es la neutropenia definida como un recuento absoluto de neutrófilos inferior a 1.500 X 10 9 / L. Las Neutropenias pueden ser persistentes o intermitentes. Los pacientes con neutropenia pueden presentar infecciones recurrentes o graves, úlceras aftosas o mala salud dental secundaria a caries o enfermedad periodontal. También se puede desarrollar trombocitopenia (recuento de plaquetas inferior a 150.000 x 10 9/L) o anemia (definida como hemoglobina baja para la edad y el sexo). Los glóbulos rojos pueden ser macrocíticos con hemoglobina fetal elevada.,

un subgrupo de pacientes desarrolla anemia aplásica grave. Las alteraciones en las propiedades quimiotaxis de los neutrófilos se han descrito de manera variable; sin embargo, los pacientes conservan la capacidad de desarrollar abscesos purulentos y empiemas en respuesta a infecciones.

los hallazgos en la médula ósea son variables. La biopsia de médula ósea es típicamente hipocelular, aunque también se ha descrito celularidad normal o aumentada. Una actualización reciente del North American Shwachman-Diamond Syndrome Registry informó que las biopsias de médula ósea de los 32 pacientes con SDS confirmados genéticamente estudiados eran hipocelulares para la edad., Pueden estar presentes características displásicas leves. La displasia severa justifica la consideración de MDS.

pueden aparecer anomalías cromosómicas clonales y su importancia debe interpretarse en el contexto de la morfología de la médula y los recuentos de sangre periférica, ya que algunos clones pueden permanecer estables o desaparecer con el tiempo. Los más frecuentemente encontrados son un isocromosoma para brazos largos del cromosoma 7, i (7) (q10) y una deleción intersticial de brazos largos del cromosoma 20, del(20) (q11). El curso clínico de los pacientes que presentan estas anomalías como anomalías aisladas es a menudo indolente., Los clones citogenéticos de alto riesgo deben someterse a una estrecha vigilancia y consideración del trasplante de células madre hematopoyéticas.

Los pacientes con SDS tienen un mayor riesgo de síndrome mielodisplásico (SMD) o leucemia mieloide aguda. Se ha observado un notable predominio masculino entre los pacientes con SDS con leucemia. La razón de este sesgo de género no está clara.

disfunción pancreática exocrina

Los pacientes pueden presentar crecimiento deficiente, retraso del crecimiento, esteatorrea e intolerancia a los alimentos grasos. Se pueden desarrollar deficiencias de vitaminas liposolubles (vitamina A,D,E O K)., La disfunción pancreática se presenta típicamente en la primera infancia. Los síntomas pueden mejorar o desaparecer con la edad en alrededor del 50% de los pacientes.

hígado

hepatomegalia y transaminasas hepáticas elevadas se pueden encontrar en un subgrupo de lactantes y niños pequeños, por lo general menores de 5 años de edad. Estos hallazgos clínicos son autolimitados y mejoran espontáneamente con el tiempo sin tratamiento. Es posible que las anomalías subclínicas subyacentes del hígado contribuyan a aumentar la susceptibilidad a las complicaciones relacionadas con el trasplante.,

esqueleto

Se han descrito diversas anomalías esqueléticas en pacientes con SDS. Se puede encontrar disostosis metafisaria, particularmente de la cabeza femoral y las rodillas. Las anomalías metafísicas pueden variar con el tiempo. Se han notificado casos de retraso en la aparición de centros de osificación secundarios. También se observan anomalías torácicas, como costillas acampanadas cortas o distrofia torácica asfixiante (síndrome de Jeune). La osteopenia de baja rotación es común a pesar de la institución temprana de la suplementación con vitamina D.,

sistema inmunitario

Se han observado anomalías en el número y la función de las células B y T en algunos pacientes con SDS. Los niveles de inmunoglobulina pueden ser bajos. Se ha descrito una respuesta deficiente de anticuerpos tanto a las vacunas de proteínas como a las de polisacáridos. También se han descrito anomalías linfocíticas en modelos de SDS en ratones.

Neurodesarrollo

se han encontrado anomalías estructurales del sistema nervioso central en un subgrupo de pacientes. Se ha descrito una serie de anomalías neurocognitivas.

piel

erupción eczematosa puede desarrollarse en algunos bebés y niños pequeños., Esto generalmente mejora con la edad.

cardiaco

cardiomiopatías y cardiopatías congénitas son reportadas en pacientes con SDS y se observa una mayor susceptibilidad a cardiomiopatías durante el trasplante de células madre hematopoyéticas.

endocrino

Los informes de anomalías endocrinas en pacientes con SDS incluyen diabetes insulino-dependiente, deficiencia de hormona de crecimiento e hipogonadismo hipogonadotrófico.

se han notificado hallazgos adicionales

sindactilia, dígitos supernumerarios, displasia dental, erupción retardada de dientes permanentes y anomalías renales.,

hay algunos informes de casos que describen tumores sólidos que surgen en pacientes con SDS, estos incluyen carcinoma de mama, adenocarcinoma de páncreas, carcinoma pancreatoduodenal y linfoma primario del SNC. Si el SDS se relaciona con un aumento del riesgo de tumores sólidos, se debe investigar más a fondo.

tenga cuidado con otras afecciones que pueden imitar el síndrome de Shwachman-Diamond:

la fibrosis quística puede presentarse con disfunción pancreática exocrina e infecciones. Se deben realizar pruebas de cloruro en el sudor.,

El síndrome de Pearson se caracteriza por disfunción pancreática exocrina y citopenias. Los pacientes presentan anomalías metabólicas como acidosis láctica. Los hallazgos en la médula ósea incluyen precursores vacuolados y sideroblastos en anillo. El páncreas es fibrótico en lugar de lipomatoso. Se dispone de pruebas genéticas para deleciones genómicas mitocondriales.

otros síndromes de insuficiencia medular:

  • neutropenia congénita grave

– Las citopenias se limitan clásicamente al linaje de neutrófilos. Las pruebas genéticas están disponibles.,

  • disqueratosis congénita

– esto se asocia con longitudes de telómeros muy cortas en múltiples subconjuntos de leucocitos. Las pruebas de longitud de los telómeros y las pruebas genéticas están disponibles.

  • anemia de Fanconi

– esto se asocia con un aumento de la rotura cromosómica con mitomicina C (MMC) o diepoxibutano (DEB).

  • anemia de Diamond-Blackfan

– esto se presenta típicamente con aplasia de glóbulos rojos. Los niveles de adenosina deaminasa de glóbulos rojos pueden estar elevados., Las pruebas genéticas están disponibles

  • hipoplasia capilar del cartílago (citopenias, disostosis metafisaria, anomalías esqueléticas, cabello hipopigmentado fino y escaso, anomalías gastrointestinales)

– asociada con mutaciones en RNase MRP.

se pueden considerar otras causas raras de disfunción pancreática exocrina como el síndrome de Johanson-Blizzard.

qué individuos tienen mayor riesgo de desarrollar el síndrome de Shwachman-Diamond:

el SDS se encuentra en diferentes razas y afecta a ambos géneros por igual.,

Una historia familiar de SDS aumenta la sospecha de este trastorno, ya que se transmite de manera autosómica recesiva. Todos los hermanos de un proband afectado deben ser probados para SDS incluso en ausencia de hallazgos clínicos.

¿qué estudios de laboratorio debe pedir para ayudar a hacer el diagnóstico y cómo debe interpretar los resultados?

Los pacientes deben ser evaluados para detectar insuficiencia medular y disfunción pancreática exocrina.

Hematología
  • Complete blood count

– Un hemograma con recuento diferencial para buscar citopenias y macrocitosis., El frotis de sangre debe examinarse para detectar displasia.

  • examen de médula ósea

– un examen de médula ósea con aspirado y biopsia es útil para evaluar insuficiencia medular, displasia, anomalías citogenéticas clonales o transformación leucémica. El aspirado Se debe enviar para morfología, tinción de hierro para sideroblastos en anillo, citogenética incluyendo estudios FISH (fluorescencia de hibridación in situ) para MDS, y citometría de flujo. Se recomienda una biopsia para evaluar la celularidad de la médula.,

  • la hemoglobina F puede estar elevada

páncreas
  • tripsinógeno sérico e isoamilasa pancreática

– El tripsinógeno sérico y la isoamilasa pancreática séricos son bajos, aunque los valores dependen de la edad. El tripsinógeno es más confiable en pacientes más jóvenes, mientras que la isoamilasa pancreática es más útil en pacientes de 3 años de edad o mayores.

  • grasa Fecal

grasa fecal elevada medida en una recolección de heces de 72 horas (en ausencia de patología intestinal) más un páncreas atretico graso en estudios de imagen.,

  • bajos niveles de elastasa fecal

  • la prueba de estimulación pancreática generalmente se aplaza

– la prueba de estimulación pancreática generalmente se aplaza, a favor de las pruebas menos invasivas anteriores. La secreción anormal de la enzima pancreática, después de la prueba de estimulación con colecistoquinina y secretina, se reporta en la SDS.

pruebas genéticas

Más del 90% de los pacientes con SDS albergan mutaciones bialélicas en el gen SBDS localizado en el cromosoma 7., Estas mutaciones comunes son consistentes con un evento de conversión génica del pseudógeno adyacente altamente conservado. Estas mutaciones son C., una mutación nula que resulta en un codón de parada prematuro, y C., una mutación que causa un error de empalme con solo pequeñas cantidades de proteína de longitud completa producida. Nunca se ha encontrado homocigosidad para la mutación C. Las pruebas de los padres pueden ser útiles para confirmar que ambos alelos están afectados y para el asesoramiento familiar. Todos los hermanos de un proband afectado deben ser examinados independientemente de si los síntomas clínicos están presentes.,

pruebas adicionales que son útiles para el manejo médico
  • Tiempo de protrombina para probar la coagulopatía dependiente de vitamina K

  • Los niveles de vitamina A, D, E y K

  • la encuesta esquelética de rutina ha sido propuesta por algunos médicos

-otros médicos recomiendan la encuesta esquelética si está clínicamente indicado, o en casos en los que el diagnóstico de SDS no está claro. La exposición a la radiación en pacientes con síndrome de predisposición al cáncer debe sopesarse frente al beneficio clínico de los estudios.,

¿qué estudios de imagen (si los hay) serán útiles para hacer o excluir el diagnóstico del síndrome de Shwachman-Diamond?

Los estudios de imágenes pancreáticas que muestran un páncreas graso atretico pueden ser útiles para hacer el diagnóstico de SDS. El ultrasonido es conveniente, pero el páncreas puede estar oscurecido por el aire gástrico. Las imágenes por resonancia magnética (IRM) también evitan la exposición a la radiación ionizante en pacientes con un síndrome propenso al cáncer. Las anomalías pancreáticas se pueden detectar en tomografías computarizadas (TC).,

si decide que el paciente tiene síndrome de Shwachman-Diamond, ¿qué terapias debe iniciar inmediatamente?

el fenotipo clínico es muy variable y puede incluir un amplio espectro de anomalías que guían el manejo.

para los pacientes que presentan SMD o leucemia, se recomienda derivar a un centro de trasplante de médula ósea con experiencia en el tratamiento de pacientes con SMD. Los pacientes con SDS experimentan un aumento de las toxicidades relacionadas con el régimen de trasplante y requieren regímenes de acondicionamiento modificados.,

para los pacientes con citopenias graves o sintomáticas, las medidas de apoyo pueden incluir transfusiones de glóbulos rojos para la anemia o transfusiones de plaquetas para la trombocitopenia. Los productos leucorreductos pueden minimizar el riesgo de alosensibilización. Dado que los pacientes con SDS pueden presentar anomalías inmunológicas, se deben considerar los productos irradiados. Para minimizar el riesgo de alosensibilización en un trastorno que potencialmente requiere un trasplante de médula ósea, se evitan los donantes de sangre dirigidos por miembros de la familia.,

Los pacientes con infecciones recurrentes o graves en el contexto de neutropenia grave (por ejemplo, recuentos absolutos de neutrófilos inferiores a 500) pueden beneficiarse del tratamiento con G-CSF. La dosis de G-CSF debe ajustarse a la dosis mínima necesaria para mantener el recuento de neutrófilos en un intervalo adecuado. Los datos para guiar el uso profiláctico de G-CSF en pacientes asintomáticos sin antecedentes de infecciones son escasos. El papel potencial del G-CSF en la promoción de la transformación maligna sigue siendo un área de investigación activa., Cuando sea posible, se recomienda una evaluación de la médula ósea antes de iniciar el tratamiento con G-CSF. No se debe interrumpir la administración de G-CSF si está clínicamente indicado para tratar una infección grave.

Los suplementos de enzimas pancreáticas y los suplementos de vitaminas liposolubles (A, D, E y K) deben administrarse según esté clínicamente indicado después de la evaluación por un gastroenterólogo.

¿terapias más definitivas?

la única terapia curativa para las complicaciones hematológicas del SDS es un trasplante de células madre hematopoyéticas., Las indicaciones para el trasplante incluyen citopenias graves o sintomáticas, anemia aplásica grave, SMD y leucemia. La celularidad medular debe interpretarse en el contexto de los recuentos de sangre periférica, ya que las biopsias están sujetas a variaciones de muestreo. Se deben considerar las anomalías citogenéticas clonales de importancia clínica poco clara junto con la morfología de la médula y los recuentos de sangre periférica.

dado que se ha descrito un aumento de las complicaciones relacionadas con el trasplante en pacientes con SDS, actualmente se recomiendan regímenes de intensidad reducida., La tipificación temprana del antígeno leucocitario humano (HLA) del paciente y de cualquier hermano es útil para la planificación del trasplante. Si el proband lleva mutaciones en SBDS, todos los posibles hermanos donantes deben hacerse pruebas para detectar mutaciones en SBDS independientemente de los síntomas. Si el proband carece de mutaciones conocidas, entonces se debe realizar una evaluación extensa de cualquier posible donante hermano antes de la selección final del donante.

¿qué otras terapias son útiles para reducir las complicaciones?

La Fiebre con neutropenia requiere evaluación médica inmediata, hemocultivos y tratamiento con antibióticos de amplio espectro.,

los exámenes dentales regulares y la cuidadosa atención a la higiene dental son esenciales para preservar la salud dental en pacientes con neutropenia crónica.

Se recomienda una ingesta adecuada de calcio y ejercicio regular de soporte de peso para minimizar la pérdida ósea. Se puede considerar la detección de causas tratables de osteopenia, como deficiencias de hormona tiroidea y hormona paratrioide.

Las evaluaciones neurocognitivas tempranas permiten la institución temprana de intervenciones para maximizar el aprendizaje y el desarrollo. Las evaluaciones seriadas pueden indicarse a diferentes edades.,

Los pacientes con hipogammaglobulinemia se tratan con infusiones de inmunoglobulina intravenosa (IGIV) en consulta con un inmunólogo.

¿qué debe decirle al paciente y a la familia sobre el pronóstico?

El espectro clínico de la SDS es amplio. Genotipo: las correlaciones fenotípicas no han surgido a pesar del extenso estudio realizado hasta la fecha. Se desconocen los porcentajes de pacientes que desarrollarán insuficiencia medular grave o transformación maligna a lo largo de su vida.

escenarios hipotéticos.,

algunos pacientes pueden ser asintomáticos con solo citopenias leves y sin síntomas gastrointestinales. Estos pacientes siguen en riesgo de insuficiencia medular o transformación maligna, por lo que se recomiendan recuentos sanguíneos regulares y evaluaciones de la médula ósea. También se recomienda una evaluación rápida de las enfermedades febriles, ya que los recuentos de neutrófilos pueden disminuir durante las infecciones.

la hipocelularidad medular aislada no es indicación suficiente para el trasplante si los recuentos sanguíneos son adecuados. La celularidad de la médula no es uniforme y las biopsias están sujetas a sesgo de muestreo., Muchos pacientes con SDS continúan con recuentos sanguíneos estables a pesar de los calabacines óseos aparentemente vacíos por biopsia.

la morfología de la médula ósea puede parecer ligeramente displásica al inicio y puede confundirse con SMD. Se recomienda la consulta con un hematopatólogo con experiencia en la evaluación de la SDS.

la presencia de clones citogenéticos de importancia clínica poco clara debe evaluarse en el contexto de la morfología de la médula y los recuentos de sangre periférica. Algunos clones pueden permanecer estables o desaparecer con el tiempo., Los clones citogenéticos que, en ausencia de otras anomalías, por lo general siguen un curso clínico benigno o lento en pacientes con SDS incluyen deleción 20q e isocromosoma 7q. cuando aparece por primera vez un clon citogenético, se pueden justificar evaluaciones más frecuentes de la médula ósea para evaluar la posible progresión.

La quimioterapia se debe administrar con precaución ya que los pacientes con SDS pueden presentar citopenias prolongadas o intratables. Se debe iniciar la preparación para el posible respaldo de células madre.,

Todos los hermanos de un proband con mutaciones en SBDS deben ser evaluados independientemente de los síntomas clínicos. Esto es particularmente importante durante la evaluación de posibles donantes de trasplante de hermanos.

algunas familias están interesadas en el diagnóstico genético preimplantacional para detectar mutaciones en SBDS, así como el tipo HLA. Las mutaciones SBDS del proband afectado deben ser conocidas. Se debe proporcionar asesoramiento adecuado.

Fisiopatología

el gen SBDS se encuentra en el cromosoma 7. Hay un adyacente pseudogen que comparte el 97% de homología con el SBD gen., La mayoría de las mutaciones del gen SBDS son consistentes con la conversión del gen con el pseudógeno adyacente.

el gen SBDS codifica una proteína altamente conservada evolutivamente con un amplio patrón de expresión tisular. La evidencia hasta la fecha indica que SBDS es una proteína multifuncional. El ortólogo de levadura Sdo1 juega un papel en la formación del ribosoma maduro activo a través de una vía que involucra Tif6. Tif6 funciona en la maduración del ribosoma de los años 60 y la Unión de los años 40 a la subunidad de los años 60 para formar la subunidad madura de los años 80., La proteína SBDS humana se transporta al nucléolo y se asocia con el ribosoma de los años 60.

otros síndromes hereditarios de insuficiencia medular como la anemia de Diamond-Blackfan y la disqueratosis congénita también afectan la homeostasis del ribosoma, pero a través de diferentes mecanismos. SBDS se asocia con el huso mitótico y estabiliza los microtúbulos. La pérdida de SBDS se asocia con inestabilidad genómica. SBDS también se asocia con F-actina y la pérdida de SBDS resulta en alteraciones en la polimerización de actina.

Se han descrito defectos tanto en las células hematopoyéticas como en las células estromales medulares de pacientes con SDS., Los defectos hematopoyéticos intrínsecos de las células también se demostraron en un modelo de trasplante de ratón. El papel de los SBD en el estroma medular se demostró elegantemente mediante un modelo de ratón en el que los SBD se eliminaron específicamente en las células osteoprogenitoras, pero permanecieron intactos en las células hematopoyéticas. Estos ratones con células osteoprogenitoras deficientes en SBDS desarrollaron anomalías hematológicas que no se corrigieron mediante trasplante de médula ósea exógena de tipo silvestre.

¿qué otras manifestaciones clínicas pueden ayudarme a diagnosticar el síndrome de Shwachman-Diamond?,

preguntas/síntomas importantes o inusuales para hacer sobre la historia

dado que los síntomas pancreáticos pueden mejorar con la edad, se deben buscar antecedentes específicos de diarrea, heces malolientes / grasosas o intolerancia a alimentos grasos durante la infancia y la primera infancia.

los antecedentes familiares de citopenias, anomalías congénitas, cáncer a una edad inusualmente temprana o toxicidad excesiva por quimioterapia o radiación pueden indicar un síndrome de insuficiencia medular hereditaria subyacente.,

un antecedente de osteopenia o retraso del crecimiento en un paciente con insuficiencia medular plantea sospechas de un síndrome de insuficiencia medular hereditario subyacente.

los signos o hallazgos importantes o inusuales en el examen físico

Las anomalías congénitas junto con la insuficiencia medular suscitan la sospecha de un síndrome de insuficiencia medular hereditario. El espectro clínico completo de la SDS sigue sin estar claro.

pueden estar presentes anomalías esqueléticas como malformaciones torácicas. Muchas anomalías óseas solo son evidentes en las radiografías. Las anomalías óseas pueden variar con el tiempo.,

El Isocromosoma 7q es común en SDS pero relativamente raro en MDS adquiridos, y por lo tanto puede proporcionar una pista al diagnóstico subyacente.

¿qué otros estudios de laboratorio adicionales se pueden solicitar?

los enfoques de secuenciación estándar dirigidos por exones pueden pasar por alto mutaciones de conversión génica grandes. En casos con un alto grado de sospecha clínica, puede ser necesario realizar pruebas genéticas adicionales.

Es importante destacar que la ausencia de mutaciones en SBDS no descarta el diagnóstico de SDS en pacientes que cumplen con los criterios diagnósticos clínicos de insuficiencia medular y disfunción pancreática exocrina.,

es probable que otros genes aún no identificados también puedan causar SDS.

¿Cuál es la evidencia?

Bhatla, D, Davies, SM, Shenoy, S. «El acondicionamiento de intensidad reducida es efectivo y seguro para el trasplante de pacientes con síndrome de Shwachman-Diamond». . vol. 42. 2008. PP. 159-165. (Series de pacientes con SDS trasplantados con éxito con un régimen de acondicionamiento de intensidad reducida.)

Myers, KC, Bolyard, a, Otto, C. «Variable clinical presentation of Shwachman-Diamond Syndrome: update from the North American Shwachman-Diamond Syndrome Registry». The Journal of Pediatrics (en inglés)., vol. 164. 2014. p 866-870. (Informe reciente sobre la presentación clínica de 37 pacientes con SDS confirmados genéticamente.)

Dror, y, Durie, P, Ginzberg, H. «evolución Clonal en calabacines de pacientes con síndrome de Shwachman-Diamond: un estudio prospectivo de seguimiento a 5 años». . vol. 30. 2002. PP. 659-669. (El estudio Longitudinal de anomalías hematológicas en 14 pacientes con SDS que describen anomalías citogenéticas de la médula clonal puede ser lento o desaparecer con el tiempo.)

Ip, WF, Dupuis, a, Ellis, L., «Serum pancreatic enzymes define the pancreatic phenotype in patients with Shwachman-Diamond syndrome». . vol. 141. 2002. PP. 259-265. (Estudio de los niveles séricos de tripsinógeno e isoamilasa pancreática como prueba del fenotipo pancreático en pacientes con SDS.)

Hauet, Q, Beaupain, B, Micheau, M. «Cardiomyopathies and congenital heart diseases in Shwachman-Diamond Syndrome: A national survey». Revista Internacional de Cardiología. vol. 167. 2012. PP. 1048-1050. (Informe de los hallazgos cardíacos en 102 pacientes con SDS confirmados genéticamente.)

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