la enfermedad pulmonar intersticial tiene mal pronóstico en artritis reumatoide: resultados de una cohorte de inicio

resumen

objetivos. Las complicaciones pulmonares de la AR están bien descritas. Aunque algunos son benignos, la enfermedad pulmonar intersticial (EPI) tiene un pronóstico precario. Pocas cohortes de inicio de AR han reportado la historia natural de la EPI relacionada con ar (AR-ILD). Examinamos su incidencia, desenlace e indicadores pronósticos.

Métodos., Las características extraarticulares y la comorbilidad se han registrado anualmente en una cohorte inicial bien establecida de AR con un seguimiento de 20 años. Se registraron medidas clínicas, de laboratorio y radiológicas estándar de AR al inicio y anualmente. Los detalles de las muertes fueron proporcionados por un registro central nacional.

Conclusiones. La RA-ILD es una característica importante y temprana de la RA. Está relacionado con la actividad de la enfermedad y tiene un mal pronóstico. Se requieren más estudios para determinar si el cribado para enfermedad pulmonar identificaría a estos pacientes en una etapa más temprana.,

Introducción

Las condiciones pulmonares en la AR son comunes y bien reconocidas, ya sea como características extraarticulares, asociaciones conocidas o como patología coexistente que puede complicar el manejo de la AR . La enfermedad pulmonar intersticial (EPI) es una enfermedad fibrótica progresiva del parénquima pulmonar que incluye un amplio espectro de trastornos que varían mucho en su presentación clínica, Historia natural, patología, patogénesis, pronóstico y tratamiento., La EPI se asocia con una serie de trastornos del tejido conectivo (EPI-CTD) y, aunque se ha estudiado ampliamente en la Esc, también es bien reconocida en la AR (EPI-RA). Poco se sabe de su etiología, aunque los factores genéticos y ambientales pueden jugar un papel, y algunos fames, como el MTX, han sido implicados .

en 2002, la American Thoracic Society y la European Respiratory Society redefinieron la nomenclatura que ahora se usa para las enfermedades pulmonares parenquimatosas difusas agudas y crónicas. Esta clasificación combina el patrón histopatológico observado en la biopsia pulmonar con la información clínica ., La EPI es un subgrupo de Afecciones Agudas y crónicas muy heterogéneas, algunas de las cuales pueden resolverse espontáneamente (por ejemplo, sarcoidosis), pero otras se caracterizan por fibrosis progresiva, incluida la fibrosis pulmonar idiopática (FPI), la EPI-AR y la EPI-CTD. Las estimaciones de la incidencia poblacional de FPI varían de 3,62/100 000 en el sur de España a 31,5/100 000 y 26,1 / 100 000 en hombres y mujeres en los Estados Unidos, respectivamente .

Se han notificado diferentes aspectos de la EPI en AR en un estudio de casos y controles , un estudio retrospectivo y estudios prospectivos, pero pocos en cohortes iniciales ., Pocos han comparado AR-ILD con IPF . La prevalencia reportada de AR-ILD varía del 19 al 44% . La inconsistencia de estas estimaciones de FPI y AR-ILD puede deberse en parte a diferencias en los criterios diagnósticos, métodos de detección y notificación, y puede subestimar la incidencia real. La EPI-AR suele ser asintomática, al menos inicialmente. Se ha informado que la detección clínica es < 5% Utilizando radiología simple, pero 20-30% con TC de alta resolución (TCAR) .

las opciones terapéuticas son actualmente limitadas y los marcadores predictivos inadecuados., El subtipo histológico es el marcador pronóstico más fuerte para la EPI, pero existe un debate sobre si esto se aplica a todos los subtipos, incluida la EPI-AR .

en un estudio prospectivo de mortalidad en AR, reportamos la enfermedad cardiovascular como la causa más común de muerte y esta aumentó cuando se compara con las cifras poblacionales. Un hallazgo inesperado fue el número de muertes por AR-ILD (6%), y esta fue la única manifestación extraarticular clásica de AR que se registró en los certificados de defunción como la causa principal o contribuyente de muerte ., Esta cohorte inicial, el Early Rheumatoid Arthritis Study (ERAS), también tiene datos longitudinales sobre las comorbilidades principales en la artritis reumatoide con seguimiento de hasta 23 años. Informamos sobre la historia natural (tratada) de la EPI-AR en esta cohorte y exploramos los posibles efectos de los medicamentos y los factores predictivos.

pacientes, materiales y métodos

Un total de 1.460 pacientes consecutivos diagnosticados de AR fueron reclutados entre 1986 y 1998 de nueve centros que representaban a todos los estratos sociales en Inglaterra. Los criterios de entrada incluyeron < 2 años de síntomas y sin tratamiento previo con fames., Las evaluaciones basales y anuales incluyeron detalles clínicos, de laboratorio, funcionales y socioeconómicos estándar, como se describió anteriormente . Estos incluyeron criterios ACR, recuentos de articulaciones inflamadas y sensibles, HAQ, puntuación de dolor medida mediante una escala analógica visual, ESR, RF y títulos de anticuerpos antinucleares (ANA), IMC y radiografías de manos/pies. Desde que comenzó el estudio en 1986, se ha utilizado el puntaje de actividad de la enfermedad (DAS) de tres variables original, que es un compuesto de conteos de articulaciones inflamadas y sensibles y VSG ., Los médicos registraron condiciones médicas extraarticulares y coexistentes anualmente, las causas de muerte si se conocen y todos los episodios de hospitalización. Los datos sobre el tabaquismo son incompletos porque no se recopilaron inicialmente, sino que se añadieron a partir de 1998 en vista de su importancia reconocida. El genotipado HLA-DRB1 se realizó en un subgrupo de 954 pacientes como se describió anteriormente para determinar el estado del epítopo compartido (SE). Las agrupaciones socioeconómicas se basaron en los quintiles de privación de Carstairs basados en el Censo .,

definición de caso de EPI-AR

en este estudio no se incluyó el cribado completo y rutinario de enfermedad pulmonar en todos los pacientes. Los pacientes con síntomas pulmonares o características clínicas se investigaron más a fondo como parte de la práctica clínica estándar, que incluyó radiología simple, pruebas de función pulmonar y TCAR si se sospechaba AR-ILD. En 43 pacientes, el diagnóstico de RA-Epi se basó en hallazgos clínicos, radiográficos de tórax y TCAR. La mayoría de estos pacientes también se sometieron a pruebas de función pulmonar (detalles no conocidos), pero ninguno se sometió a biopsia pulmonar., En nueve pacientes, el diagnóstico solo se sospechó de forma terminal y se registró en la autopsia y / o en los certificados de defunción.

certificados de defunción

todos los pacientes de ERAS son rastreados por el registro Central del Servicio Nacional de salud. Los certificados de defunción son proporcionados y codificados por la Oficina de Estadísticas Nacionales (ONS), utilizando el código de clasificación internacional (ICD-10). Solo los pacientes no registrados con un médico general en el Reino Unido o que se mudaron del Reino Unido de forma permanente no se registrarían bajo este sistema., No se disponía de certificados de defunción para cinco pacientes de los que se sabía que habían fallecido. Los detalles del certificado fueron referenciados tanto con la base de datos de ERAS como con los registros médicos para condiciones premórbidas y episodios hospitalarios como se describió anteriormente . Los lugares de muerte fueron principalmente hospitales (64% del total, 82% AR-ILD), el resto en hospicios, hogares de ancianos u hogares. Se realizaron autopsias en el 22% (18% de las muertes por AR-ILD).

perfiles de tratamiento

todos los centros siguieron el marco de las directrices del Reino Unido para el tratamiento de la artritis reumatoide., Mil doscientos veintitrés (84%) pacientes recibieron al menos un Fame, iniciado en una mediana de 2 meses desde la presentación. La monoterapia secuencial fue la práctica estándar, reservándose la terapia combinada «step up» para la enfermedad más grave. De los pacientes tratados con fames, el 55% tenía más de un fames.

Los fames más utilizados fueron SSZ (70%) y MTX (42%). El resto de los pacientes (16%) fueron tratados con AINES y/o dosis bajas de esteroides. Los pacientes con AR-ILD recibieron varias combinaciones de esteroides, AZA y ciclofosfamida, con una respuesta clínica variable., Ninguno de nuestros pacientes recibió productos biológicos durante el tiempo de seguimiento de este análisis.

análisis estadístico

Resumen estadístico que demuestra las características clínicas basales. Se calculó la incidencia anualizada y la incidencia acumulada a 15 años por 1.000 pacientes-año y por 1.000 habitantes, respectivamente, con un IC del 95%. La incidencia acumulada y la supervivencia tras el diagnóstico de EPI-AR se calcularon mediante el método de Kaplan–Meier. Las razones de riesgo univariadas (HR) se calcularon utilizando la regresión de riesgos proporcionales de Cox. Variables con valores de significación de P < 0.,1 se incluyeron en modelos multivariados de regresión de riesgos proporcionales de Cox para la incidencia de EPI-AR y la supervivencia desde el diagnóstico de EPI-AR. Las características clínicas basales se utilizaron como predictores en los modelos de incidencia, mientras que las características clínicas en la visita previa al diagnóstico de EPI-AR se utilizaron en el modelo de supervivencia. Además, los valores predictivos de HAQ, EVA pain, ESR y DAS durante el curso temprano de la enfermedad también se evaluaron mediante el cálculo del área bajo la curva (AUC) para los primeros 3 años., El AUC se dividió por el número de valores de datos disponibles para garantizar la comparabilidad con individuos con <3 años de seguimiento.

resultados

Demografía

La Tabla 1 resume las características basales de toda la cohorte (n = 1460). El tiempo Total de riesgo fue de 12 586 años-persona; la mediana de seguimiento fue de 10 años con un máximo de 23 años, durante el cual la EPI-AR fue diagnosticada clínicamente y con TCAR en 43 pacientes (2,9%), y en otros 9 (0,6%) terminales o en autopsia., Se utilizaron fames en el 86% (>1 en el 65%) en la EPI-AR y en el 84% (>1 en el 51%) en el resto. El tipo de Fame y la mediana de tiempo hasta el primer Fame fueron los mismos para ambos grupos (SSZ 74%, 2 meses). Quinientos ochenta y seis (41,5%) y 24 (50%) recibieron MTX con una mediana de 49 y 35 meses desde el inicio, respectivamente. En 13 pacientes, la MTX se inició antes del diagnóstico de AR-ILD, pero en solo 1 paciente se pensó que la MTX estaba posiblemente relacionada.

incidencia

se diagnosticó EPI-AR en 52 pacientes., Ya estaba presente en la evaluación de referencia en 12 de ellos y se desarrolló en otros 12 dentro de los 3 años de seguimiento, lo que indica una característica temprana en esta cohorte. La tasa de incidencia anualizada fue de 4,1/1.000 (IC 95% 3,0; 5,4). La figura 1 muestra la incidencia acumulada de AR-ILD, que a los 15 años es de 62,9/1.000 (IC 95% 43,0, 91,7).

las características basales y factores predictivos

Las HRs brutas indicaron una edad más avanzada (P < 0,001), un aumento de la VSG basal (P = 0,001) y un aumento del HAQ basal (P = 0,045) como asociados significativamente con un aumento del riesgo de desarrollo de EPI-AR (Tabla 2). El sexo, el estatus socioeconómico, el tabaquismo, el HLA-DRB1 SE, los títulos basales de FR y ANA, DAS, VAS dolor, nódulos y erosiones radiológicas no se asociaron con un aumento de la incidencia (P > 0,05). Tampoco lo fue el uso previo de MTX., La edad, la VSG basal y el HAQ se incluyeron en un modelo multivariado de regresión de riesgos proporcionales de Cox.

resultado de la EPI-AR

(I) supervivencia: de los 52 pacientes, 39 con EPI-AR fallecieron, lo que se relaciona con el 7% de todas las muertes dentro de la cohorte. La causa de muerte se atribuyó a la EPI-AR en 28 (primaria en 21, secundaria en 7), y en el resto los certificados de defunción registraron bronconeumonía (en 4), cardiopatía isquémica (en 3), insuficiencia cardíaca (en 2), émbolo pulmonar (en 2), enfermedad cerebrovascular (en 2) y miscelánea (en 5)., La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) fue una causa contributiva en cinco pacientes y un paciente presentó características tanto de AR como de esclerodermia. Ninguno se presentó o murió de cáncer de pulmón u otras neoplasias malignas, excepto un paciente que fue tratado con éxito por linfoma de Hodgkin. Las afecciones pulmonares coexistentes en la vida incluyeron EPOC (seis pacientes) y bronquiectasias (un paciente). La AR-ILD no se registró en los certificados de defunción en 11 pacientes que tenían el diagnóstico basado en hallazgos clínicos y de TCAR claramente documentados en las historias clínicas., En nueve pacientes, el diagnóstico de AR-EPI solo se realizó de forma terminal o en la autopsia, y en cinco de ellos, la supervivencia a partir del diagnóstico de AR fue <12 meses.

La Figura 2 muestra la función de supervivencia de la mortalidad por todas las causas para los 43 pacientes en los que el diagnóstico de AR-ILD no se realizó de forma terminal ni en la autopsia. La mediana del tiempo de supervivencia fue de 3 años, con una supervivencia a 5 años del 38,8% (IC 95% 23,3; 54,1).

(ii) La HRs bruta reveló que solo el dolor de EVA en la visita antes del diagnóstico de la EPI-AR estaba significativamente relacionado con la supervivencia (P = 0,048). Sin embargo, la edad más avanzada en el momento del diagnóstico (P = 0,065), el estado socioeconómico (P = 0,054) y el aumento de la VSG en la visita antes del diagnóstico de EPI-ar (P = 0,084) fueron significativos en el límite y se incluyeron en el análisis multivariado. El sexo, los títulos de FR y ANA, DAS, el tabaquismo, el uso de HLA-DRB1 SE y MTX no se relacionaron con una peor supervivencia., Un modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox (Tabla 2) indicó que solo la edad avanzada era predictiva de muerte. El efecto se relaciona con un aumento de 5 53% por cada década mayor que una persona está en el diagnóstico de AR-ILD. El riesgo de muerte fue casi el doble en los pacientes con bajo nivel socioeconómico, aunque no fue estadísticamente significativo.

discusión

en el presente estudio se identificaron 52 pacientes con EPI-AR, con una incidencia anualizada de 4,1/1.000 y una incidencia acumulada a 15 años de 62,9 / 1.000. La incidencia anualizada de AR-ILD fue reportada como 2,6/1000 Por Wolfe et al., , aunque estas cifras no son directamente comparables porque se basaron en la hospitalización por EPI. La AR-EPI fue una característica temprana de la AR en nuestro estudio, el 25% ya se diagnosticó en el momento de la presentación. La mediana de supervivencia después del diagnóstico de AR-EPI fue de solo 3 años, una cifra que parece haber cambiado poco en los estudios publicados en los últimos 30 años . Los factores pronósticos adversos fueron la edad más avanzada y las medidas de gravedad de la enfermedad.

La AR-EPI fue la tercera afección más frecuente en un estudio retrospectivo de AR extraarticular (incidencia acumulada a 46 años 6,8%) ., La mayoría de los otros estudios solo han reportado prevalencia, cifras que varían considerablemente según la definición de la enfermedad y los métodos diagnósticos. Gabbay et al. se calculó la prevalencia a partir de un estudio de 36 pacientes con artritis reumatoide de inicio temprano según radiografía de tórax (6%), gammagrafía DTPA (15%), pruebas de función pulmonar (22%), TCAR (33%), lavado broncoalveolar (52%) y gammagrafía de tecnecio (15%). La revisión de la nomenclatura y de los criterios diagnósticos para la EPI publicada recientemente puede dificultar las comparaciones entre estudios .

el pronóstico tras el diagnóstico de EPI-AR fue comparable al de investigaciones previas., La historia natural de la AR-Epi se ha notificado en un estudio prospectivo de 2 años en 29 pacientes, de los cuales 10 se deterioraron (seis muertes, cuatro por insuficiencia respiratoria), 15 permanecieron estables y 4 se perdieron para el seguimiento . Akira et al. se notificó una supervivencia media de 3 años (intervalo de 4 meses a 7 años) en 29 pacientes seguidos durante 3-108 meses con enfermedad pulmonar diagnosticada por TC. Al igual que nuestros hallazgos, la supervivencia se relacionó con la edad del paciente en el momento del diagnóstico y con la gravedad de la enfermedad., Además, Hakala reportó cifras similares en 57 pacientes hospitalizados por fibrosis intersticial difusa donde la mediana de supervivencia fue de 3,5 años después del diagnóstico, con una tasa de supervivencia de 39% a 5 años.

Dawson et al. relataron la historia natural de la enfermedad en su estudio prospectivo de 150 pacientes con AR que acudían a servicios ambulatorios de Reumatología. En contraste con los hallazgos del presente estudio, la prevalencia de AR-ILD por TCAR fue del 19% y principalmente reticular en el 80% y el enfisema coexistente fue encontrado en el 41%., El 34% presentó deterioro significativo en un período de 2 años y el 14% murió por insuficiencia respiratoria. Este estudio examinó a pacientes con TCAR, un método más sensible que la radiografía de tórax convencional. Los pacientes con ERAS no se sometieron de forma rutinaria a exámenes de detección para la EPI-AR y solo se les realizaron radiografías de tórax si estaban clínicamente indicados o antes del tratamiento con MTX. Como resultado, nuestras estimaciones de incidencia pueden estar sesgadas a la baja y pueden haber excluido a los pacientes con AR-ILD más leve.,

de informes anteriores, la AR-ILD parece ser más común en el entorno de edad avanzada, gravedad de la enfermedad, FR Alta, nódulos subcutáneos y sexo masculino . En nuestro estudio, las únicas características tempranas con valor predictivo fueron la edad, la VSG y el HAQ. La edad de inicio más avanzada (media de 64 años) fue similar a la de otros estudios . La mayoría de los estudios reportan títulos más altos de Fr En AR extraarticular, incluyendo características pulmonares, pero hay poca información sobre FR y gravedad de la manifestación extraarticular., Hemos notificado previamente que los pacientes con AR portadores de genotipos particulares de HLA-DRB1 SE tienen un mayor riesgo de mortalidad por enfermedad cardiovascular y malignidad, pero no por AR-ILD . El presente estudio agrega evidencia adicional de que el genotipo HLA-DRB1 SE no está relacionado con la AR-ILD.

Saag et al. se intentó determinar los predictores clínicos importantes de anomalías radiográficas y fisiológicas indicativas de EPI-AR mediante el análisis de una cohorte no seleccionada de 336 pacientes con EPI-AR., Los paquetes de años de tabaquismo siguieron siendo un predictor significativo de baja capacidad de difusión, baja capacidad de volumen de flujo y anomalías intersticiales en la radiografía de tórax. Hay alguna evidencia de que la presentación de EPI puede verse afectada por el tabaquismo y aumenta la tasa de disminución de la función pulmonar. El tabaquismo está relacionado con diversas anomalías patológicas e histológicas en los pulmones, pero solo unos pocos estudios han informado sobre el tabaquismo y la EPI. Rajasekaran et al., se encontró que las tasas de tabaquismo fueron mayores en los pacientes con EPI-AR en comparación con la FPI, pero las pruebas de función pulmonar y transferencia de gases no mostraron diferencias significativas entre los grupos.

en nuestro estudio, el tabaquismo pasado o actual no se relacionó con el desarrollo de la EPI-AR, ni se relacionó con la supervivencia en aquellos que desarrollaron EPI-AR. Sin embargo, dado que no se recopiló información sobre el tabaquismo para más de un tercio de la cohorte ERAS, el análisis, especialmente de la supervivencia de la EPI-AR, puede haber sufrido un bajo poder estadístico.,

si el MTX predispone a la EPI-AR y/o está relacionado con su progresión es controvertido, y los datos de los estudios controlados son limitados. La mayoría de los estudios posteriores no han demostrado una asociación definitiva entre MTX y RA-ILD. Sin embargo, es bien reconocido que el MTX puede inducir neumonitis aguda . Un estudio más reciente no encontró asociación entre el tratamiento con MTX y la progresión de la fibrosis pulmonar crónica , y no se han observado correlaciones entre las condiciones pulmonares en la AR y la dosis de MTX ., Aunque nuestro estudio no fue diseñado para responder a estos problemas, no encontramos evidencia de apoyo para una relación adversa entre MTX y AR-ILD. El uso de MTX fue menor en ERAS que en la práctica actual, pero fue típico de las décadas de 1980 y 1990 en el Reino Unido. Ninguno de nuestros pacientes recibió productos biológicos durante el tiempo de seguimiento de este análisis, por lo que no pudimos evaluar ninguna asociación.

los principales puntos fuertes de esta cohorte inicial son la duración del seguimiento en un gran número de pacientes, los detalles del inicio y los tipos de comorbilidades principales, y las causas de muerte en todos los pacientes que fallecieron., Estos factores pueden explicar algunas de las diferencias observadas con otros estudios. Las limitaciones del estudio incluyen la falta de información detallada sobre la gravedad de las condiciones coexistentes, incluida la EPI-AR, para la cual la única medida de resultado fue la supervivencia. Es posible que se infravalore la prevalencia basal real y las cifras de incidencia acumulada debido a que el cribado de rutina para afecciones pulmonares no formaba parte del estudio ni de la práctica clínica normal. La EPI-AR leve con un buen pronóstico puede haber escapado a la detección., Dado que la tasa de incidencia fue baja, el análisis de la supervivencia tras el diagnóstico de AR-EPI fue poco potente. Solo estudios adicionales detectarán si se produce una mejora en la supervivencia como resultado de una detección más temprana con la TCAR, que ahora se usa más ampliamente, y una terapia más temprana e intensiva para suprimir la EPI-AR.

En resumen, nuestro estudio ha demostrado que la AR-EPI es una comorbilidad importante en la AR temprana y tiene un mal pronóstico. Dado que esto está relacionado con la medición de la actividad de la enfermedad, plantea dos cuestiones. Primero, si el cribado para enfermedad pulmonar en AR sería práctico y productivo., Es probable que los reumatólogos puedan identificar y diagnosticar a estos pacientes en una etapa temprana antes de los síntomas pulmonares manifiestos que motivarían la derivación a un médico de tórax. En segundo lugar, la opción de enfoques intervencionistas más intensivos . Esto es importante actualmente dadas las preocupaciones de seguridad de las terapias biológicas y la enfermedad pulmonar que se han reportado recientemente . La propia enfermedad articular debe suprimirse activamente como parte de las buenas prácticas actuales., Solo estudios adicionales pueden examinar si los agentes terapéuticos más efectivos que tenemos en la actualidad para suprimir la actividad de la enfermedad en la AR (por ejemplo, los biológicos) afectarán la aparición y el resultado de la EPI-AR.

agradecimientos

Los autores están muy agradecidos al servicio de investigación y diseño de la Universidad de Hertfordshire, a las enfermeras de investigación en Reumatología de cada centro ERAS y a la Sra. Marie Hunt por la ayuda en la preparación de este manuscrito.,

financiación: ERAS recibió subvenciones de la Arthritis Research Campaign (ARC) y la British United Providence Association (BUPA) Foundation.

Declaración de Divulgación: los autores han declarado no tener conflictos de intereses.

Autor señala