las interconexiones de las vías p53–Rb
debido a que los genes supresores de tumores actúan en las vías de transducción de señales que contienen múltiples oncogenes y genes supresores de tumores, es mejor ilustrar las funciones de los genes supresores de tumores revisando algunos ejemplos seleccionados de estas vías. Podemos empezar con la vía p53 y sus interacciones con la vía Rb. La proteína p53 responde a una gran variedad de señales de estrés intrínsecas y extrínsecas., Estos incluyen daño al ADN, hipoxia, acortamiento de longitudes de telómeros cromosómicos, venenos del huso, inhibición de la biogénesis del ribosoma, privación de glucosa, disminución del tamaño de los grupos de nucleósidos trifosfatos en las células y activación de oncogenes seleccionados (myc, ras, E2F-1, β-catenina) o la inactivación de un gen supresor tumoral (APC ayuda a degradar β-catenina, Rb inactiva las funciones de E2F-1;17)., Uno puede ver en estos últimos ejemplos que los genes supresores de tumores actúan sobre (regulan negativamente) los oncogenes y diferentes vías de transducción de señales pobladas con estos genes se comunican entre sí (las vías Rb y APC se comunican con p53;18). Cada una de estas señales de estrés activa la proteína p53., En este caso, la activación de la proteína p53 se produce por un aumento de la vida media (de minutos a horas), un aumento de la concentración de la proteína p53, y la capacidad de la proteína p53 para unirse a secuencias de ADN específicas adyacentes a un gen que permite a la proteína p53 para mejorar la tasa de transcripción de ese gen., Las señales de estrés son detectadas y comunicadas a la proteína p53 a través de una amplia variedad de enzimas que median modificaciones proteicas tales como fosforilación, acetilación, metilación, ubiquitinación, sumolación y neddilación de la proteína p53 y su regulador negativo MDM-2 (17,18). MDM-2 es un oncogén (cuyo gen se amplifica en varios cánceres) y una ubiquitina ligasa para la proteína p53. Una señal de estrés puede resultar en la modificación de la proteína MDM-2, su auto poli-ubiquitinación resultando en su degradación (19)., Esto a su vez resulta en un aumento de la vida media de la proteína p53. Tenga en cuenta que una señal de estrés en una célula actúa sobre la proteína p53 por un mecanismo postraduccional por lo que otros procesos celulares (como la transcripción de una plantilla de ADN dañado) no son esenciales para activar p53. Una vez que la proteína p53 se activa como factor de transcripción, aumenta la tasa de transcripción de genes seleccionados que contienen un sitio de unión al ADN p53. Esto inicia un programa que resulta en apoptosis, senescencia celular o detención del ciclo celular (17)., Diferentes señales de estrés resultan en diferentes modificaciones de la proteína p53, que a su vez resultan en diferentes programas transcripcionales y resultados para la célula (20). El resultado neto es que una señal de estrés resulta en la eliminación de un clon de células que se ha duplicado en un entorno propenso a errores y ha disminuido la fidelidad de la replicación. No está claro por qué tantos tipos diferentes de tensiones utilizan la vía p53., El hecho de que el gen p53 y su proteína formen un nodo central en una red significa que la pérdida de p53 a través de la mutación hace que la célula sea vulnerable a ciclos de división propensos a errores y a una tasa de mutación más alta (21). Por esta razón, el gen p53 se encuentra mutado en más del 50% de todos los cánceres humanos y los individuos con una mutación heredada en un gen p53 siempre desarrollan cánceres en sus vidas.
uno de los genes regulados por la proteína p53 es el gen MDM2., Eso significa que p53 y MDM2 forman un bucle de retroalimentación autorreguladora, donde el aumento de los niveles de proteína p53 resulta en un aumento de los niveles de proteína MDM2, que a su vez disminuyen los niveles de p53 (seguido de MDM2;17,18). Por lo tanto, los niveles de p53 y MDM2 en una célula oscilan fuera de fase después de una respuesta de estrés (22). Esto podría tener algo que ver con la selección de diferentes programas transcripcionales (para apoptosis o detención del ciclo celular) después del estrés. Por ejemplo, la activación de p53 en una célula normal en cultivo resulta más comúnmente en un paro del ciclo celular., La activación de p53 en una célula transformada en cultivo comúnmente resulta en apoptosis. La activación mutacional de algunos oncogenes, como myc, ras, E2F-1 o β-catenina), resulta en una mayor producción de la proteína supresora de tumores ARF (23). ARF a su vez se une a MDM2 e inhibe su poliubiquinación de la proteína p53 (24). Esto aumenta los niveles de p53 y resulta en apoptosis., Del mismo modo, la inactivación mutacional de la proteína supresora tumoral APC, que es necesaria para la degradación del oncogén β-catenina o la mutación de Rb, que luego libera el oncogén E2F-1, cada uno resulta en la síntesis mejorada de ira por los factores de transcripción E2F-1 o β-catenina, y esto resulta en la activación y apoptosis de p53 (figura 3-1;23,24). Estos bucles en redes de transducción de señales interconectan dos vías de transducción de señales diferentes que inician el crecimiento y la división celular con una tercera vía de respuesta al estrés p53.