Ella no está sola. La levofloxacina pertenece a una clase de medicamentos llamados fluoroquinolonas, algunos de los antibióticos más comúnmente recetados en el mundo. En los Estados Unidos en 2015, los médicos distribuyeron 32 millones de recetas para los medicamentos, lo que los convirtió en la cuarta clase de antibióticos más popular del país. Pero para un pequeño porcentaje de personas, las fluoroquinolonas han desarrollado una mala reputación., En sitios web y grupos de Facebook con nombres como Floxie Hope y My Quin Story, miles de personas que han caído enfermas después del tratamiento con fluoroquinolonas se reúnen para compartir experiencias. Muchos de ellos describen una condición devastadora y progresiva, que abarca síntomas que van desde trastornos psiquiátricos y sensoriales hasta problemas con los músculos, tendones y nervios que continúan después de que las personas han dejado de tomar los medicamentos. Ellos lo llaman ser «floxed’.,
durante décadas, las agencias reguladoras y la profesión médica se mostraron escépticas de que un breve curso de antibióticos pudiera tener un impacto tan devastador y a largo plazo. Pero después de una campaña persistente por parte de grupos de pacientes, las actitudes comenzaron a cambiar en 2008, cuando la administración de alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) anunció la primera de lo que sería una serie de fuertes alertas sobre los efectos secundarios de los medicamentos con fluoroquinolonas, incluida la ruptura de tendones y el daño irreversible a los nervios., En 2016, la agencia aceptó la existencia de un síndrome potencialmente permanente que llama discapacidad asociada a fluoroquinolonas (fqad), y recomendó que los medicamentos se reservaran para infecciones graves. Esa medida ha impulsado a otras agencias reguladoras a reevaluar los antibióticos: Health Canada advirtió a los médicos de casos raros de efectos secundarios persistentes o incapacitantes en enero de 2017, y se espera que la Agencia Europea de medicamentos (EMA) publique los resultados de una revisión de seguridad este año, después de una audiencia pública prevista para junio.,
las fluoroquinolonas son antibióticos valiosos y seguros para la mayoría de las personas. Sin embargo, están tan ampliamente prescritos que sus efectos secundarios podrían haber perjudicado a cientos de miles de personas solo en los Estados Unidos, dicen los científicos que están trabajando con pacientes para desentrañar las causas del FQAD. La toxicidad de las fluoroquinolonas, dicen, proporciona un ejemplo convincente de una comprensión emergente de que los antibióticos no solo dañan a los microbios, sino que también pueden dañar gravemente las células humanas., Hasta hace poco, las investigaciones sobre los efectos secundarios de los antibióticos se han centrado en cómo los medicamentos alteran el microbioma humano, dice James Collins, ingeniero médico del Instituto de tecnología de Massachusetts en Cambridge. «Los antibióticos también están alterando nuestras células, y de maneras bastante fuertes», dice.
el lado oscuro de las fluoroquinolonas
Los antibióticos de quinolona, desarrollados por primera vez en la década de 1960, matan las bacterias bloqueando enzimas llamadas topoisomerasas de clase II, que normalmente desenredan el ADN durante la replicación celular., Estas enzimas generalmente cortan la doble hélice del ADN, pasan otra parte de la hebra a través del hueco, y luego reparan el corte. Pero las quinolonas se unen a las enzimas, evitando que reparen sus cortes. En la década de 1980, los investigadores agregaron átomos de flúor a las estructuras de las quinolonas. Esto permitió que los antibióticos penetraran en los tejidos de todo el cuerpo, incluido el sistema nervioso central, y aumentó su eficacia contra una amplia gama de infecciones bacterianas.,
algunas fluoroquinolonas aprobadas por la FDA fueron retiradas rápidamente del mercado después de reacciones adversas graves y varias muertes — trovafloxacina, retirada en 1999, hígados dañados, por ejemplo. Pero otros se convirtieron en el medicamento de elección tanto para infecciones graves como para quejas de rutina, a pesar de los efectos secundarios raros. «Estos son medicamentos muy usados porque son muy efectivos», dice Joe Deweese, un bioquímico que estudia topoisomerasas en el Lipscomb University College of Pharmacy en Nashville, Tennessee., En la década de 1990, la ciprofloxacina (cipro) se administró a las tropas estadounidenses que servían en el Golfo Pérsico como profilaxis en caso de exposición a esporas de ántrax. Y en 2001, las ventas de cipro aumentaron después de una serie de ataques terroristas con ántrax; los Centros para el Control y la prevención de Enfermedades (CDC) de los Estados Unidos recomendaron un curso de 60 días para cualquier persona en riesgo de exposición.
Pero en ese momento, algunas personas ya habían marcado los posibles problemas., En 1998, el periodista estadounidense Stephen Fried (ahora en la Escuela de Periodismo de Columbia en Nueva York) publicó un libro llamado Bitter Pills sobre la reacción neurológica severa y duradera de su esposa a la ofloxacina. Ayudó a desencadenar una ola de informes en sitios web como el Quinolone Antibiotics Adverse Reaction Forum, que en 2001 albergó más de 5.000 publicaciones. El fallecido Jay Cohen, entonces psiquiatra e investigador médico de la Universidad de California, San Diego, contactó a los pacientes a través de los sitios y publicó 45 estudios de caso1., Cohen advirtió que después de tomar fluoroquinolonas, algunas personas habían desarrollado problemas graves en múltiples órganos. Estos efectos se produjeron rápidamente y duraron meses o años.
el trabajo de Cohen fue ampliamente rechazado en ese momento debido a su dependencia de los foros en línea. Pero las quejas y las peticiones de los pacientes continuaron., Desde la década de 1980 hasta finales de 2015, la FDA recibió informes de más de 60,000 pacientes que detallan cientos de miles de «eventos adversos graves» asociados con las 5 fluoroquinolonas que aún están en el mercado (más comúnmente ruptura de tendones, así como síntomas neurológicos y psiquiátricos), incluidos 6,575 informes de muertes. La FDA dice que los informes de eventos adversos que recibe — enviados por los fabricantes de medicamentos, por los médicos y directamente por los consumidores — no se pueden usar para llegar a conclusiones sobre la gravedad de los problemas asociados con los medicamentos., Aún así, las fluoroquinolonas han atraído más quejas que otros antibióticos más ampliamente utilizados. Y se estima que solo el 1-10% de los eventos adversos se reportan a la FDA, lo que sugiere que las fluoroquinolonas podrían haber perjudicado a cientos de miles de personas solo en los Estados Unidos, dice Charles Bennett, hematólogo de la Facultad de farmacia de la Universidad de Carolina del Sur en Columbia. Bennett también es director de Southern Network on Adverse Reactions, un organismo de vigilancia de la seguridad farmacéutica financiado por el estado, que ha estado trabajando con personas afectadas por fluoroquinolonas desde 2010.,
en 2008, la FDA anunció advertencias de «caja negra» de ruptura de tendones entre los que recibieron los antibióticos; en 2013, agregó un riesgo de daño neurológico irreversible. (Estas advertencias se colocan dentro de una caja negra en las etiquetas de los medicamentos y llaman la atención sobre los riesgos graves o potencialmente mortales. A medida que aumentaban las alertas, los pacientes iniciaron demandas contra los fabricantes de los medicamentos, alegando que no habían sido informados adecuadamente de los riesgos., Estos casos se han ganado, perdido o resuelto por sumas no reveladas, y muchos todavía están en progreso; los fabricantes argumentan que manejaron los riesgos adecuadamente y trabajan con la FDA para actualizar las etiquetas de seguridad.
en noviembre de 2015, la FDA votó a favor de reconocer el FQAD como un síndrome sobre la base de 178 casos que la agencia consideraba claros: personas sanas que tomaron fluoroquinolonas para dolencias menores y luego desarrollaron afecciones incapacitantes y potencialmente irreversibles2., La FDA también observó un patrón inquietante: las fluoroquinolonas tenían un porcentaje mucho mayor de discapacidades entre sus informes de eventos adversos graves que otros antibióticos.
daño mitocondrial
Beatrice Golomb de la Universidad de California, San Diego, ha estado trabajando durante una década con personas afectadas por fluoroquinolonas, comenzando con David Melvin, un oficial de policía y ciclista entusiasta que tuvo que usar una silla de ruedas después de que se le administrara levofloxacina por sospecha de epididimitis en 2007., La acumulación de evidencia, dice Golomb, sugiere que las fluoroquinolonas están dañando las mitocondrias, los paquetes de energía dentro de las células humanas que evolucionaron a partir de células simbióticas, similares a las bacterias, hace miles de millones de años. Este tipo de daño puede afectar a todas las células del cuerpo, lo que explica por qué una amplia gama de síntomas pueden aparecer y empeorar con el tiempo.
La toxicidad mitocondrial es un problema con muchas clases de drogas, dice Mike Murphy, quien estudia la biología de las mitocondrias en la Universidad de Cambridge, Reino Unido., Pero debido a que las mitocondrias conservan algunas similitudes con sus antepasados bacterianos, los antibióticos pueden representar una amenaza particular para ellos. Los investigadores han demostrado, por ejemplo, que los antibióticos aminoglucósidos pueden causar sordera al dañar las mitocondrias en las células ciliadas del oído 3.
estudios aislados de la década de 1980 en adelante han sugerido que las fluoroquinolonas deterioran la función mitocondrial, pero un estudio de 20134 de Collins y sus colegas es el más convincente, dicen los investigadores., Informaron que los antibióticos en varias clases desencadenaron estrés oxidativo – una acumulación de moléculas reactivas que contienen oxígeno-en las mitocondrias, inhibiendo su función en una gama de células de mamíferos, así como en ratones. «Nos sorprendió lo fuerte que era el efecto y lo común que era el efecto en las diferentes clases», dice Collins. Pero «los mayores efectos se observaron en las quinolonas».,
Los investigadores farmacéuticos también habían detectado el problema: en 2010, la toxicóloga Yvonne Will y sus colegas de Pfizer en Groton, Connecticut, informaron de un ensayo para detectar daño mitocondrial temprano en el desarrollo de drogas5. Cada fluoroquinolona que probaron dañó las mitocondrias en las células hepáticas humanas, lo que los investigadores describieron como «un efecto fuerte» a concentraciones terapéuticas, aunque Will advierte que no es posible extrapolar de ese resultado a los resultados clínicos.,
pero el potencial de daño mitocondrial todavía no es ampliamente apreciado entre los investigadores de antibióticos y la comunidad médica, dice Collins. «Creo que la gente generalmente asume que los antibióticos no afectan a las células de los mamíferos», dice. Un problema es que todavía no hay un biomarcador confiable que los investigadores puedan usar para probar el daño mitocondrial en personas, vinculando la investigación de líneas celulares con la experiencia clínica. Tampoco se sabe con precisión cómo las fluoroquinolonas dañan las células humanas., Una revisión de la FDA de 2013 sobre la seguridad de los antibióticos, por ejemplo, citó un estudio de 19966 que informó que cipro causó roturas de ADN en mitocondrias en una variedad de líneas celulares de mamíferos. Pero Neil Osheroff, bioquímico de la Universidad Vanderbilt en Nashville, Tennessee, que estudia fluoroquinolonas, tiene dudas sobre ese resultado. Él ha hecho sus propias pruebas de laboratorio, y encontró que, a concentraciones terapéuticas, las fluoroquinolonas prescritas por los médicos tienen muy poco efecto sobre la DNA7 humana., Mientras tanto, el daño mitocondrial no es la única teoría en juego: un estudio de 2015, realizado en células renales humanas8, informó que las fluoroquinolonas pueden unirse a átomos de hierro desde los sitios activos de varias enzimas que modifican el ADN, lo que lleva a cambios epigenéticos que podrían estar relacionados con algunos de los efectos secundarios de los medicamentos.
en una conferencia en septiembre pasado, Bennett informó datos preliminares que podrían sugerir Por qué solo algunas personas desarrollan efectos secundarios graves de las fluoroquinolonas., Tomó muestras de saliva de 24 personas que informaron efectos secundarios neuropsiquiátricos, como pérdida de memoria, ataques de pánico y depresión, y encontró que 13 de ellas (57%) compartían una variante génica que generalmente se ve en solo el 9% de la población. Bennett no está revelando la identidad del gen porque tiene una solicitud de patente en proceso, pero dice que parece ser un sitio relacionado con el metabolismo deficiente de las quinolonas. Tal mutación podría causar niveles peligrosamente altos de la droga a acumularse en las células, incluso en el cerebro., Bennett está llevando a cabo un ensayo con 100 participantes más para ver si puede replicar el resultado. Si es así, eso podría llevar a una prueba genética para identificar a las personas que no deben recibir los medicamentos.
falta de apoyo
La mayoría de los científicos preguntados por la naturaleza sobre las fluoroquinolonas dijeron que se necesita más investigación para comprender sus efectos secundarios. Collins espera explorar el daño mitocondrial por antibióticos en otros modelos animales. Él y Murphy también han encontrado, en estudios de labo4, 9, que dar antioxidantes junto con fluoroquinolonas parece mitigar los efectos sobre las mitocondrias., Murphy está interesado en los ensayos para evitar la toxicidad mitocondrial en los medicamentos; posee acciones en una empresa que tiene como objetivo establecer algunos. Pero tales ensayos son difíciles y costosos, particularmente para medicamentos que se administran en situaciones que a veces ponen en peligro la vida, dice. Golomb está llevando a cabo actualmente una encuesta en línea sin financiación para recopilar información sobre las experiencias de miles de pacientes. Ella espera que conduzca a hipótesis sobre lo que podría mitigar los daños que luego podrían probarse en ensayos clínicos. Pero hay poco apoyo disponible. Eso es típico para la investigación sobre la seguridad de los medicamentos., La investigación de medicamentos que han estado en el mercado durante años no es una prioridad para las agencias de investigación como los Institutos Nacionales de salud de los Estados Unidos, dice Bennett. Los fabricantes no tienen un incentivo para financiar estudios de seguridad posteriores a la comercialización, particularmente para medicamentos no patentados como cipro y levofloxacina, donde la gran mayoría de las ventas provienen de empresas de medicamentos genéricos. «Así que realmente no hay nadie que defienda este trabajo», dice Bennett.
otro factor es la renuencia de los científicos a publicar resultados que las compañías farmacéuticas podrían encontrar desfavorables., «Hay una larga historia de acciones adversas contra las personas que exponen daños a drogas y químicos», dice Golomb. Ella cita una lista hecha por la firma farmacéutica Merck de médicos que criticaron el medicamento antiinflamatorio Vioxx (rofecoxib), que fue retirado del mercado por un mayor riesgo de ataque cardíaco y accidente cerebrovascular. Según correos electrónicos internos leídos en la corte en 2009 como parte de un caso de acción colectiva de Vioxx en Australia, una lista enviada por correo electrónico entre los empleados de Merck contenía nombres de médicos con las etiquetas «neutralizar», «neutralizado» o «desacreditar» junto a ellos., (Merck no respondió a la solicitud de comentarios de la naturaleza.) Las tácticas agresivas son «un problema muy grande», dice Bennett, quien dice que ha sido amenazado por las compañías farmacéuticas en el pasado.
para Osheroff, hay preocupaciones más apremiantes sobre las fluoroquinolonas, como cómo combatir la aparición de infecciones resistentes a los antibióticos y desarrollar nuevos antibióticos. Pero él y otros científicos están de acuerdo en que los médicos no deben recetar fluoroquinolonas para infecciones relativamente menores cuando podrían usar otros medicamentos. Sin embargo, las advertencias de la FDA en las etiquetas de los medicamentos han tardado en producir resultados., Las recetas para los medicamentos no cayeron entre 2011 y 2015, según los CDC (ver ‘antibióticos recetados en exceso’). Esto sugiere, dice Bennett, que las alertas oficiales no han sido suficientes para que los médicos cambien sus hábitos. Las etiquetas de las fluoroquinolonas por sí solas han cambiado alrededor de 20 veces en los últimos 4 o 5 años, dice. «Es casi imposible para los médicos mantenerse al día.,»Aún así, las recetas estadounidenses de antibióticos con fluoroquinolonas cayeron alrededor de un 10% en 2016, y los totales para la primera mitad de 2017 sugieren que las recetas cayeron nuevamente el año pasado, según cifras no publicadas dadas a Nature por IQVIA, una firma de datos de salud en Durham, Carolina del Norte.
mientras tanto, van Staveren, en Ámsterdam, se queja de que a pesar de su formación médica, todavía no puede encontrar un médico que le crea. Ella está esperando a que la EMA haga sus recomendaciones, y espera que siga a la FDA en el reconocimiento de FQAD, y la advertencia al respecto., (La EMA se negó a comentar mientras la revisión está en curso.) «Quiero que los médicos estén informados sobre los riesgos, no importa cuán raros o no sean», dice van Staveren. «Quiero advertencias por todas partes y quiero que las advertencias sean tomadas en serio.”