Corea y trastornos relacionados / Postgraduate Medical Journal

causas hereditarias de Corea

enfermedad de Huntington

la enfermedad de Huntington, la causa más común de Corea, es un trastorno autosómico dominante causado por una expansión de una repetición de trinucleótido inestable cerca del telómero del cromosoma 4.1,2 Cada descendencia de un miembro de la familia afectado tiene un 50% de probabilidad de haber heredado la mutación completamente penetrante., Según la primera descripción de la enfermedad por George Huntington en 1872, hay tres peculiaridades marcadas en esta enfermedad: (1) su naturaleza hereditaria; (2) una tendencia a la locura y el suicidio; (3) manifestación como una enfermedad grave solo en la vida adulta.3 Sin embargo, Huntington no mencionó el deterioro cognitivo, que ahora se reconoce como una característica cardinal de la enfermedad.4

Epidemiología

la enfermedad de Huntington tiene una prevalencia mundial de 4-8 por 100 000 sin preponderancia de género.,5 la enfermedad de Huntington tiene la tasa de prevalencia más alta en la región del Lago de Maracaibo en Venezuela, con aproximadamente el 2% de la población afectada, y la región de Moray Firth de Escocia.5 la enfermedad de Huntington es notablemente rara en Finlandia, Noruega y Japón, pero los datos para Asia oriental y África son inadecuados. Se cree que la mutación para la enfermedad de Huntington surgió de forma independiente en múltiples ubicaciones y no representa un efecto fundador. Las nuevas mutaciones son extraordinariamente raras, lo que representa una población muy pequeña de casos.,

genética

aunque la naturaleza familiar de la enfermedad de Huntington se reconoció hace más de un siglo, la mutación genética y la proteína alterada (huntingtina) se describieron solo recientemente.6 la enfermedad de Huntington es un miembro de la creciente familia de trastornos neurodegenerativos asociados con la expansión repetida de trinucleótidos. La expansión del triplete citosina-adenosina-guanidina (CAG) en el exón 1 codifica un tracto de poliglutamina agrandado en la proteína huntingtina. En individuos no afectados, la longitud de repetición varía entre 9 y 34 con una longitud cromosómica normal mediana de 19., La expansión de una repetición de CAG más allá del umbral crítico de 36 repeticiones resulta en enfermedad, y forma la base de la prueba genética basada en la reacción en cadena de la polimerasa. Esta repetición expandida es algo inestable y tiende a aumentar en la descendencia posterior, denominada «anticipación». El tamaño de expansión está inversamente relacionado con la edad al inicio, pero el rango de edad al inicio para un tamaño de repetición dado es tan grande (con un intervalo de confianza del 95% de ±18 años para cualquier longitud de repetición dada) que el tamaño de repetición no es un predictor útil para los individuos.,6,7 es probable que otros factores genéticos o ambientales tengan un papel significativo en la determinación de la edad de inicio. Con la excepción de los casos de aparición juvenil, ha habido mala correlación entre el fenotipo y la duración de la repetición de CAG. Debido a la inestabilidad meiótica con una tendencia a aumentar el tamaño de la expansión durante la espermatogénesis, los casos de inicio juvenil con expansiones muy grandes generalmente tienen un padre afectado.8 se dispone de pruebas genéticas predictivas de familiares asintomáticos de riesgo de los pacientes afectados, que se rigen por directrices internacionales.,9 Sin embargo, las implicaciones de las pruebas predictivas de la enfermedad de Huntington son muchas y exigen una consideración cuidadosa.

características clínicas

la enfermedad de Huntington es un trastorno neurodegenerativo incapacitante progresivo caracterizado por la tríada de trastornos del movimiento, demencia y trastornos del comportamiento. La enfermedad puede aparecer en cualquier momento de la vida, con la mayor incidencia entre los 35 y los 40 años de edad., Aunque los movimientos coreiformes involuntarios son el sello distintivo de la enfermedad de Huntington, son las alteraciones mentales las que a menudo representan el aspecto más debilitante de la enfermedad y colocan la mayor carga en las familias de los pacientes con enfermedad de Huntington. También hay una gran variabilidad en la presentación clínica y parte de esta variabilidad es predecible; por ejemplo, la forma de inicio juvenil puede presentarse con parkinsonismo (la llamada variante de Westphal), mientras que la forma de inicio tardío puede presentarse con Corea sola.,10

La Corea es la anomalía motora prototípica característica de la enfermedad de Huntington, representando el 90% de los pacientes afectados., La Corea generalmente comienza con movimientos leves de los dedos de las manos y los pies y progresa hasta involucrar muecas Faciales, elevaciones de los párpados y movimientos de las extremidades retorcidas. La impersistencia motora es otra característica asociada importante, por lo que los individuos son incapaces de mantener la protrusión de la lengua o el cierre del párpado. Otras manifestaciones motoras también son comunes en la enfermedad de Huntington, incluyendo anomalías del movimiento ocular (ralentización de las sacades y aumento de la latencia de la respuesta), parakinesias, rigidez, mioclonía y ataxia.,11 la distonía tiende a ocurrir cuando la enfermedad está avanzada o está asociada con el uso de medicamentos dopaminérgicos. Mientras que la disartria es común, la afasia es rara. La disfagia tiende a ser la más prominente en la etapa terminal y la aspiración es una causa común de muerte.

el deterioro cognitivo parece ser inevitable en todos los pacientes con enfermedad de Huntington en mayor o menor grado.,12,13 Típicamente, el deterioro comienza como déficits selectivos que involucran habilidades psicomotoras, ejecutivas y visuoespaciales y progresa a un deterioro más global, aunque se tiende a evitar un lenguaje cortical más alto.

aunque Huntington se centró en la tendencia a la locura y el suicidio, se reconoce una amplia gama de trastornos psiquiátricos y conductuales en la enfermedad de Huntington, con trastornos afectivos entre los más comunes, que se cree que son secundarios a la interrupción de la vía neural frontal-subcortical.13 la depresión ocurre hasta el 50% de los pacientes., La tasa de suicidios en la enfermedad de Huntington es cinco veces mayor que la de la población general.14 La psicosis también es común, generalmente con delirios paranoicos. Las alucinaciones son raras. La apatía y el comportamiento agresivo son comúnmente reportados por los cuidadores. Actualmente, no está claro si las dificultades cognitivas y psiquiátricas preceden a otras manifestaciones de la enfermedad de Huntington.12,15

diagnóstico diferencial

una variedad de trastornos neurológicos hereditarios y adquiridos pueden imitar la enfermedad de Huntington. La Corea hereditaria benigna es una afección clínicamente distinta de la enfermedad de Huntington., Aunque se heredan de manera autosómica dominante como la enfermedad de Huntington, los síntomas no son progresivos, sin alteraciones en las funciones cognitivas o conductuales. El inicio es mucho más temprano que la enfermedad de Huntington, generalmente antes de la edad de 5 años. Otros trastornos dominantes que pueden imitar la enfermedad de Huntington incluyen la atrofia dentatorubralpallidoluysian (DRPLA), que es un trastorno de poliglutamina de repetición triplete con profunda heterogeneidad clínica. Rara vez se reporta en América del Norte y Europa, pero es más común que la enfermedad de Huntington en Japón., Los síntomas varían y pueden incluir Corea, mioclonía, ataxia, epilepsia y demencia. Aunque su patología es una reminiscencia de la enfermedad de Huntington, la participación del núcleo dentado del cerebelo diferencia el trastorno. La ataxia espinocerebelosa tipo 17 También puede presentarse con Corea, asociada con ataxia cerebelosa prominente. Los pacientes con enfermedad de Huntington-como 2 generalmente tienen características clínicas y patológicas indistinguibles de la enfermedad de Huntington. Se debe a la expansión de CTG en junctophilin-3 y es casi exclusivamente en la etnia africana., En un grupo de trastornos recesivos, la presencia de neuropatía sensitivomotora puede sugerir un diagnóstico alternativo de neuroacantocitosis. Este es un trastorno genéticamente heterogéneo y puede ser clínicamente indistinguible de la enfermedad de Huntington. El diagnóstico está respaldado por la presencia de acantocitos en un frotis periférico en el contexto de una presentación clínica adecuada. La enfermedad de Wilson se debe considerar en todos los pacientes con trastornos del movimiento que son menores de 40 años de edad, aunque los pacientes con enfermedad de Wilson rara vez presentan Corea., La neurodegeneración asociada a pantotenato cinasa, anteriormente conocida como síndrome de Hallervorden-Spatz, se caracteriza por distonía de inicio temprano, espasticidad y demencia, aunque la Corea es una manifestación menos frecuente. Otras formas de afecciones hereditarias, como el síndrome de McLeod (ligado al cromosoma X) o los trastornos mitocondriales también pueden presentarse con la Corea.

Neuropatología

groseramente, el cerebro de la enfermedad de Huntington muestra atrofia significativa de la cabeza del caudado y el putamen, y en menor medida, la corteza, el globo pálido, la sustancia negra, el núcleo subtalámico y el locus coeruleus.,16 microscópicamente, las neuronas espinosas medianas son la población vulnerable en la enfermedad de Huntington.17 las proyecciones indirectas al globus pallidus externo son las primeras en degenerar. Además, se han notificado inclusiones intraneuronales en los núcleos y neurofilos de las neuronas estriatales y corticales y representan agregados de la proteína huntingtina mutada y la ubiquitina.18

tratamiento

desafortunadamente, actualmente no hay terapias efectivas para retrasar la progresión o retrasar la aparición de la enfermedad de Huntington., Un patrón excitotóxico de muerte celular resultante de la disfunción mitocondrial se ha sugerido como un factor contribuyente en la enfermedad de Huntington; las inyecciones intraestriatales en animales, así como la administración sistémica de toxinas mitocondriales en animales y personas pueden producir los síntomas y lesiones neuropatológicas de la enfermedad de Huntington. Por lo tanto, tanto los síntomas como las lesiones pueden bloquearse o reducirse parcialmente por el bloqueo del receptor de N-metil-D-aspartato o la desaferentación de las entradas glutamatérgicas corticales., Actualmente se están investigando diferentes agentes, como la coenzima Q10, El clorhidrato de racemida y el riluzol.19

los tratamientos actuales en la enfermedad de Huntington son en gran medida sintomáticos, dirigidos a reducir la disfunción motora y psicológica del paciente individual. En general, el tratamiento de la corea no se recomienda a menos que esté causando discapacidad funcional o social. Se ha encontrado que la olanzapina o la risperidona, antipsicóticos atípicos, reducen la corea con menos riesgo de efectos secundarios extrapiramidales, en comparación con los agentes típicos., Otros agentes como riluzol, tetrabenazina y amantadina han demostrado mejorar la Corea.20,21 los neurolépticos tradicionales como el haloperidol pueden mejorar la Corea, pero están asociados con un mayor riesgo de discinesia tardía, distonía, dificultad para tragar y trastornos de la marcha, y no deben considerarse agentes de primera línea.

Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) se han convertido en los agentes de primera línea en el tratamiento de la depresión en la enfermedad de Huntington., Aunque no hay ensayos controlados de ISRS en pacientes deprimidos con enfermedad de Huntington, estos agentes parecen ser bien tolerados y eficaces. Además, los ISRS pueden suprimir la Corea y reducir la agresión en la enfermedad de Huntington.22 La dosis debe iniciarse baja y duplicarse cada dos semanas si es necesario. Un curso breve de benzodiacepinas puede ser útil para la ansiedad concomitante. Los nuevos agentes antipsicóticos, como la clozapina, la quetiapina y la olanzapina a menudo son necesarios para tratar la psicosis en la enfermedad de Huntington.,El ácido valproico puede ser útil en el manejo a largo plazo de la agresión y la irritabilidad.

los injertos estriatales fetales humanos pueden sobrevivir al trasplante e inducir beneficios clínicos en pacientes con enfermedad de Huntington.25 los estudios de neuroimagen funcional han mostrado un aumento de la actividad metabólica y pequeñas mejoras en las medidas motoras, cognitivas y conductuales en algunos pacientes.26 Este enfoque de tratamiento es todavía experimental y la información sobre el desenlace a largo plazo aún no está disponible.,

Neuroacantocitosis

características clínicas

La Neuroacantocitosis es un trastorno degenerativo multisistémico raro de etiología desconocida que se caracteriza por la presencia de eritrocitos deformados con espículas conocidas como acantocitos y movimientos involuntarios anormales. El trastorno parece ser particularmente común en Japón y puede transmitirse por herencia autosómica recesiva, dominante o ligada al cromosoma X.27 la edad media de aparición es de alrededor de 30 años y tiende a ser progresiva, con muerte ocurrida dentro de los 15 años del diagnóstico., Los movimientos involuntarios coreicos y distónicos de la región orofacial, así como morder la lengua y los labios son prácticamente diagnósticos, aunque se puede ver un espectro completo de trastornos del movimiento.28 otras características clínicas incluyen Corea de las extremidades (predominantemente las piernas) que puede imitar la enfermedad de Huntington, neuropatía axonal (50% de los casos), areflexia y aumento del nivel plasmático de creatina quinasa. Las convulsiones también son comunes y pueden ser una característica de presentación. Los síntomas psiquiátricos son típicos e incluyen apatía, depresión, ansiedad y síndrome obsesivo-compulsivo., Sin embargo, a diferencia de la enfermedad de Huntington, el deterioro mental es mínimo.29

diagnóstico y tratamiento

El diagnóstico se realiza generalmente sobre la base de la historia familiar, el análisis morfológico de los eritrocitos y un nivel elevado de creatina quinasa plasmática. La patogénesis de la formación de acantocitos aún no está clara.La resonancia magnética (RM) ha mostrado degeneración del caudal y atrofia cerebral más generalizada. El aumento de la señal en la RM ponderada en T2 en el caudado y el putamen es una característica común. Estos hallazgos no son específicos., El hallazgo neuropatológico más consistente es la pérdida extensa de neuronas predominantemente Pequeñas y medianas y gliosis en el caudado, putamen, pallidum y substantia nigra con relativa preservación del núcleo subtalámico y la corteza cerebral.30 el tratamiento es en gran medida de apoyo.

atrofia Dentatorubralpalidoluysiana

DRPLA es un trastorno de poliglutamina de repetición de triplete con el defecto genético localizado en el cromosoma 12.,31 el desarrollo de fenotipos clínicos se asocia con longitudes de repetición de CAG superiores a 53.32 la Atrofina – 1 es una proteína mutada y su función no se conoce. La afección rara vez se reporta en América del Norte y Europa, pero es más común en Japón.33 se hereda de manera autosómica dominante y las características clínicas incluyen Corea, mioclonía, ataxia, epilepsia y deterioro cognitivo. Los estudios de neuroimagen han revelado atrofia del cerebelo, el tegmento del mesencéfalo y los hemisferios cerebrales con dilatación ventricular., Patológicamente, hay pérdida neuronal y gliosis en el núcleo dentado, núcleo rojo, globus pallidus y núcleo subtalámico.31

enfermedad de Wilson

la enfermedad de Wilson es un trastorno autosómico recesivo con un único locus de enfermedad que reside en el cromosoma 13q14.3.34 el gen parece ser totalmente penetrante, con todos los individuos homocigotos para la enfermedad de Wilson desarrollando alguna forma de la enfermedad y un 25% de sus hermanos desarrollando la enfermedad., La mayoría de los aspectos de la heterogeneidad clínica de las presentaciones hepáticas versus neurológicas no parecen estar determinados por las características de la heterogeneidad genética. Aunque la fisiopatología exacta en la enfermedad de Wilson sigue siendo desconocida, el defecto principal es más probable que sea un problema de complejación de proteínas, lo que resulta en un deterioro de la excreción de cobre.35

características clínicas

el aspecto más desconcertante de la enfermedad de Wilson es la marcada variedad en la presentación clínica., Las manifestaciones generalmente comienzan monosintomáticamente o simultáneamente con otras características clínicas con una tendencia a déficits asimétricos o focales. Casi la mitad de todos los pacientes con enfermedad de Wilson experimentan problemas neurológicos por primera vez en la segunda o tercera década de vida. El temblor es generalmente el síntoma inicial, que puede estar en reposo, durante la acción o postural, mientras que la Corea tiende a no ocurrir sola, más bien como una combinación con distonía, rigidez y disartria., El patrón más característico de temblor en la enfermedad de Wilson implica un movimiento grueso, irregular, de ida y vuelta provocado por la acción cuando los brazos se mantienen hacia adelante y se flexionan horizontalmente con una calidad de «batir las alas». Los hallazgos cerebelosos también son comunes, se asemejan a un patrón común de esclerosis múltiple. Se han descrito convulsiones, a veces indiferenciadas de trastornos del movimiento paroxístico, aunque son más comunes en casos juveniles. Es importante reconocer que el exceso de cobre puede ser grave incluso en pacientes con síntomas leves.,

una de las presentaciones oftalmológicas más llamativas en la enfermedad de Wilson es la presencia de anillos de Kayser-Fleischer (anillos KF). Los anillos KF tienen un tinte pardusco o verdoso y generalmente se encuentran en el polo superior de la córnea periférica. Los anillos KF se pueden pasar por alto mediante un examen oftalmoscópico directo y un análisis definitivo requiere un cuidadoso examen con lámpara de hendidura por un oftalmólogo experimentado. Con la historia clínica adecuada, el diagnóstico de la enfermedad de Wilson, especialmente la forma neurológica, se puede hacer cuando un anillo KF está presente.,

El reconocimiento de las características clínicas sutiles es el mayor desafío en el diagnóstico clínico de la enfermedad de Wilson. Los signos y síntomas físicos variables que pueden ser intermitentes plantean otra dificultad en el diagnóstico precoz. Este diagnóstico siempre debe ser considerado en todos los pacientes con trastornos del movimiento de cualquier tipo que son menores de 40 años, ya que perder la oportunidad de diagnóstico cuando sus signos y síntomas son leves es uno de los mayores desafíos en este trastorno tratable.,

diagnóstico y tratamiento

aunque recientemente se ha hecho disponible un análisis de sangre diagnóstico de anomalías genéticas en la enfermedad de Wilson, el diagnóstico todavía depende en gran medida de la historia clínica adecuada y los hallazgos clínicos compatibles, junto con los análisis de sangre que involucran el metabolismo del cobre para los cuales los resultados pueden variar con el estadio de la enfermedad. Si bien la ceruloplasmina sérica es una prueba de detección simple y útil, la deficiencia de ceruloplasmina no es única para la enfermedad de Wilson y se puede encontrar en otras afecciones como el síndrome nefrótico, la enteropatía perdedora de proteínas y el esprue., La medición de la excreción de cobre en orina de 24 horas proporciona un resultado más sensible, aunque el hallazgo puede ser normal en pacientes asintomáticos o pacientes con enfermedad hepática de Wilson. La biopsia hepática es la prueba más sensible y precisa, produciendo un mayor contenido de cobre hepático en casi todos los pacientes con enfermedad de Wilson; sin embargo, esta prueba es invasiva y no está ampliamente disponible. La RMN del cerebro suele ser anormal en pacientes con enfermedad neurológica de Wilson, revelando un aumento de la intensidad de la señal en imágenes ponderadas en T2 que involucran ganglios basales, mesencéfalo y pons., Sin embargo, estos hallazgos anormales pueden mejorar después de un tratamiento exitoso. Por lo tanto, en pacientes sintomáticos recién diagnosticados típicos, debemos esperar ver un nivel reducido de ceruloplasmina sérica (<300 mg/l), una excreción urinaria de cobre alta en 24 horas (>100 µg/día), un alto contenido de cobre hepático de la biopsia (si se realiza) y la presencia de anillo KF en casos neurológicos.

como se mencionó, la enfermedad de Wilson es tratable y existe un tratamiento potencialmente curativo mediante trasplante hepático., Esta enfermedad, si se diagnostica y trata a tiempo, puede estar asociada con una recuperación completa. Por otro lado, si se pierde, la enfermedad puede resultar en discapacidades neurológicas irreversibles en los individuos afectados. Los alimentos bajos en cobre o libres de cobre, como en la dieta lactovegetaria, rara vez son adecuados sin terapia adicional. El papel de la terapia con zinc en la enfermedad de Wilson sintomática no está claro, aunque generalmente se recomienda en individuos asintomáticos., La penicilamina es probablemente el agente quelante de cobre más potente disponible y se ha utilizado principalmente como la terapia de primera línea para el manejo inicial y a largo plazo, aunque el tratamiento crónico se asocia con varios efectos secundarios, principalmente erupción cutánea y decoloración. La penicilamina puede desencadenar un deterioro neurológico después del inicio del tratamiento.,

Corea hereditaria benigna

la Corea hereditaria benigna o Corea esencial es otro trastorno hereditario de manera autosómica dominante y caracterizado por movimientos coreiformes, pero se diferencia de la enfermedad de Huntington de varias maneras (Tabla 2). En contraste con la enfermedad de Huntington, el inicio de los movimientos coreiformes en la Corea hereditaria benigna es en la primera infancia; la gravedad de los síntomas alcanza su punto máximo en la segunda década y la condición no es progresiva.36,37 la esperanza de vida es normal y algunos informes han sugerido que la enfermedad mejora con la edad., La condición no está asociada con otros déficits neurológicos, aunque algunos autores creen que es un síndrome heterogéneo que puede tener una variedad de causas.38 Además, algunas familias con este diagnóstico inicial demuestran tener otros trastornos cuando se investigan más a fondo. Sin embargo, la Corea hereditaria benigna se considera una enfermedad distinta de inicio temprano, no progresiva y sin complicaciones con una mutación en el gen TITF-1 en el cromosoma 14Q.,37,39

otros

hay otros trastornos neurológicos hereditarios que pueden presentarse con Corea prominente. Estas condiciones son raras y los detalles no se incluyen en esta revisión., Examples include paroxysmal choreoathetosis, familial chorea-ataxia-myoclonus syndrome, pantothenate kinase associated neurodegeneration (PKAN or Hallervorden-Spatz syndrome), intracerebral calcification with neuropsychiatric features, multisystem degeneration, olivopontocerebellar atrophy, and spinocerebellar degeneration (Sanger Brown type).40