5.1 propiedades farmacodinámicas
mecanismo de acción.
Telmisartán desplaza a la angiotensina II con una afinidad muy alta de su lugar de unión al subtipo del receptor AT1, que es responsable de las acciones conocidas de la angiotensina II. Telmisartán no muestra ninguna actividad agonista parcial al receptor AT1. Telmisartán se une selectivamente al receptor AT1 y no revela una afinidad relevante por otros receptores ni inhibe la renina plasmática humana ni bloquea los canales iónicos., El efecto clínicamente relevante del bloqueo del receptor AT1 es la disminución de la presión arterial por inhibición de la vasoconstricción mediada por angiotensina II, lo que conduce a la reducción de la resistencia vascular sistémica. Durante la administración con Telmisartán, la eliminación de la angiotensina II la retroalimentación negativa sobre la secreción de renina da lugar a un aumento de la actividad plasmática de la renina, que a su vez conduce a un aumento de la angiotensina II en plasma. A pesar de estos aumentos, la actividad antihipertensiva y los niveles suprimidos de aldosterona indican un bloqueo efectivo de los receptores de la angiotensina II., Telmisartán no inhibe el enzima convertidor de la angiotensina (quininasa II), enzima que también degrada la bradiquinina. Por lo tanto, no se espera que potencie los efectos adversos mediados por bradiquinina ni que cause edema.en humanos, una dosis de 80 mg de telmisartán inhibe casi completamente el aumento de la presión arterial provocado por la angiotensina II. El efecto inhibitorio se mantiene durante 24 horas y todavía medibles hasta 48 horas.tras la administración de la primera dosis de Micardis, el inicio de la actividad antihipertensiva se produce gradualmente al cabo de 3 horas., La reducción máxima de la presión arterial se alcanza generalmente 4-8 semanas después del inicio del tratamiento.con la monitorización ambulatoria de la presión arterial y las mediciones convencionales de la presión arterial, la relación Valle-pico de 24 horas para dosis de 40-80 mg de telmisartán fue 70% para la presión arterial sistólica y diastólica.en pacientes con hipertensión, Telmisartán reduce la presión arterial sistólica y diastólica sin afectar a la frecuencia del pulso., La eficacia antihipertensiva de telmisartán es independiente del sexo o la edad y se ha comparado con medicamentos antihipertensivos como amlodipino, atenolol, enalapril, ramipril, hidroclorotiazida, lisinopril y valsartán. Telmisartán (40-120 mg una vez al día) es al menos tan eficaz como amlodipino (5-10 mg) y atenolol (50-100 mg una vez al día). Telmisartán (20-80 mg una vez al día) es equivalente a enalapril (5-20 mg una vez al día), y Telmisartán (40-160 mg una vez al día) es comparable a lisinopril (10-40 mg una vez al día) (ver Sección 5.1 propiedades farmacodinámicas, ensayos clínicos).,tras la primera dosis de telmisartán, la incidencia de hipotensión ortostática sintomática con síntomas lo suficientemente graves como para notificarse como acontecimiento adverso en 3.445 pacientes fue del 0,4% (14/3.445).tras la interrupción brusca del tratamiento, la presión arterial retorna gradualmente a los valores previos al tratamiento durante un período de varios días sin evidencia de hipertensión de rebote.
ensayos clínicos. Tratamiento de la hipertensión.
los efectos antihipertensivos de Micardis se examinaron en tres ensayos clínicos pivotales controlados con placebo a corto plazo (8-12 semanas), en los que se estudió un intervalo de 40-160 mg diarios., En los estudios participaron un total de 908 pacientes con hipertensión (presión arterial diastólica de 95-114 mmHg), 483 de los cuales fueron aleatorizados para recibir Telmisartán. Uno de los estudios fue un estudio de dosis fija de 12 semanas en el que se comparó Telmisartán (40-160 mg), enalapril 20 mg y placebo. Los otros dos fueron estudios de ajuste de dosis; uno comparó Telmisartán (40 a 80 mg y 80 a 120 mg), atenolol (50 a 100 mg) y placebo durante un período de 8 semanas, el otro comparó Telmisartán (40 a 80 a 120 mg), amlodipino (5 a 10 mg) y placebo durante un período de 12 semanas., Dosis una vez al día de 40-160 mg proporcionaron disminuciones estadísticamente y clínicamente significativas en la presión arterial sistólica y diastólica.
Las últimas lecturas Valle de las disminuciones medias de la presión arterial sistólica/ diastólica tras la sustracción de placebo en el estudio de dosis fija fueron de 12,4 ± 2,2/7,5 ± 1,3 mmHg (dosis de 40 mg) y 12,6 ± 2,2/7,9 ± 1,3 mmHg (dosis de 80 mg). Titulación de la dosis de los regímenes alcanzado media disminuye en placebo resta presión arterial sistólica/ diastólica de 9.2 ± 3.0/5.7 ± 1,5 mmHg (de 40 a 80 mg titulados de régimen), 13.1 ± 3.1/6.4 ± 1,5 mmHg (de 80 a 120 mg valora el régimen), y el 13,2 ± 2.3/7.1 ± 1.,4 mmHg (régimen opcional de ajuste de dosis de 40 a 80 a 120 mg).en estudios abiertos de ajuste de dosis a largo plazo de telmisartán (con adición opcional de hidroclorotiazida y adición de bloqueante de los canales de calcio o betabloqueante), se analizaron 1.425 pacientes después de 46-58 semanas de tratamiento para la hipertensión. Las reducciones medias desde el valor basal en la última presión arterial sistólica/ diastólica Valle oscilaron entre 17,9 y 25,8 / 14,1 y 16,1 mmHg.,al combinar todos los ensayos clínicos con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, la incidencia de tos fue significativamente menor en pacientes tratados con Telmisartán que en aquellos tratados con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA). Además, la incidencia de tos con Telmisartán en seis ensayos controlados con placebo fue idéntica a la observada en pacientes tratados con placebo (1,6%).en un ensayo en 378 pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva estable (NYHA clases II A III), Telmisartán (10 a 80 mg) sustituyó al tratamiento anterior con enalapril., No se observaron diferencias entre Telmisartán y enalaprilo con respecto a la fracción de eyección, capacidad funcional, signos de insuficiencia cardiaca o peso corporal.otro estudio de 533 pacientes no encontró diferencias significativas después del tratamiento entre los grupos de tratamiento con Telmisartán y atenolol en un subgrupo de pacientes hipertensos (78 de 533 pacientes) con respecto a los diámetros de aurícula izquierda y ventricular o aórtico, o en el grosor de la pared ventricular izquierda o la masa muscular, en comparación con los resultados basales., En un pequeño subestudio en el que participaron 33 pacientes (21 tratados con Telmisartán, 11 tratados con atenolol) con hipertrofia ventricular izquierda basal (definida como índice de MVI ≥ 125 g/m2 basal), Telmisartán y atenolol redujeron el índice de masa ventricular izquierda en un grado similar (14-19 g/m2) después de 4 meses de tratamiento.en un estudio en 30 pacientes que recibieron Telmisartán con o sin hidroclorotiazida, no se encontraron efectos significativos sobre el flujo plasmático renal, la tasa de filtración glomerular o el aclaramiento de creatinina después de 8 semanas de tratamiento, cuando la presión arterial sistólica y diastólica disminuyeron significativamente., En otro estudio en 71 pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-80 mL/min), la presión arterial disminuyó significativamente Sin cambios en el aclaramiento de creatinina u otros parámetros de la función renal. En ambos ensayos se redujo la secreción urinaria de albúmina y proteínas, mientras que no se detectaron cambios en la eliminación de sodio o potasio. Los electrolitos plasmáticos no se vieron afectados. El tratamiento con Telmisartán no mostró efecto uricosúrico.no se encontró efecto sobre los niveles plasmáticos de glucosa, péptido C o insulina después de la administración de telmisartán., No hay evidencia de que Telmisartán afecte negativamente a pacientes con diabetes estabilizada.
prevención de la morbimortalidad cardiovascular.
el estudio ONTARGET evaluó la prevención de la morbimortalidad cardiovascular en pacientes con alto riesgo conocido de su ocurrencia, ya sea por enfermedad documentada previa o por la presencia de factores de riesgo, como diabetes con daño a órganos finales documentado., Los estudios TRANSCEND y PRoFESS incluyeron diferentes poblaciones, pacientes intolerantes a la ECA-I y aquellos con un ictus reciente (< 120 días), respectivamente; y evaluaron la prevención de la morbimortalidad cardiovascular y la prevención secundaria del ictus, respectivamente, como variable principal.
ONTARGET (estudio pivotal).,
ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) comparó los efectos de telmisartan, ramipril y la combinación de telmisartan y ramipril sobre los resultados cardiovasculares En 25.620 pacientes de 55 años o más con antecedentes de enfermedad arterial coronaria, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, enfermedad vascular periférica o diabetes mellitus acompañados de evidencia de daño al órgano final (por ejemplo, retinopatía, hipertrofia ventricular izquierda, macro o microalbuminuria), lo que representa una amplia pacientes con alto riesgo de eventos cardiovasculares.,los objetivos coprimarios del ensayo ONTARGET fueron determinar si (a) la combinación de telmisartán 80 mg y ramipril 10 mg es superior a ramipril 10 mg solo y si (b) Telmisartán 80 mg no es inferior a ramipril 10 mg solo en la reducción de la variable principal compuesta de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal u hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva. Se realizaron pruebas de hipótesis utilizando hazard ratio y análisis del tiempo hasta el evento (Kaplan-Meier).,los principales criterios de exclusión de los pacientes incluyeron insuficiencia cardíaca sintomática u otras enfermedades cardíacas específicas, episodios sincopales de etiología desconocida o cirugía cardíaca planificada dentro de los 3 meses posteriores al inicio del estudio, hipertensión no controlada o ictus hemorrágico.
Los pacientes fueron aleatorizados a uno de los tres grupos de tratamiento siguientes: Telmisartán 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576), o la combinación de telmisartán 80 mg más ramipril 10 mg (n = 8502), y seguidos durante un tiempo medio de observación de 4,5 años., El 73% de la población estudiada era masculina, el 74% caucásica, el 14% asiática y el 43% tenía 65 años o más. La hipertensión estaba presente en casi el 83% de los pacientes aleatorizados. El 69% de los pacientes tenía antecedentes de hipertensión en el momento de la aleatorización y un 14% adicional tenía valores reales de presión arterial ≥ 140/90 mmHg. Al inicio, el porcentaje total de pacientes con historia clínica de diabetes fue del 38% y un 3% adicional presentó niveles elevados de glucosa plasmática en ayunas., El tratamiento basal incluyó ácido acetilsalicílico (76%), estatinas (62%), betabloqueantes (57%), bloqueantes de los canales de calcio (34%), nitratos (29%) y diuréticos (28%).la adherencia al tratamiento fue mejor para Telmisartán que para ramipril o la combinación de telmisartán y ramipril, aunque la población del estudio había sido preseleccionada para tolerancia al tratamiento con un inhibidor de la ECA. Durante el estudio, significativamente menos pacientes con Telmisartán (22,0%) interrumpieron el tratamiento, en comparación con pacientes con ramipril (24,4%) y pacientes con Telmisartán/ ramipril (25,3%)., El análisis de las reacciones adversas que llevaron a la interrupción permanente del tratamiento y de las reacciones adversas graves mostró que la tos y el angioedema se notificaron con menos frecuencia en pacientes tratados con Telmisartán que en pacientes tratados con ramipril, mientras que la hipotensión se notificó con más frecuencia con Telmisartán.
comparación de telmisartán frente a ramipril.
la elección del margen de no inferioridad de 1,13 se basó únicamente en los resultados del estudio HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation)., Telmisartán mostró un efecto similar al ramipril en la reducción de la variable principal compuesta de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal u hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva. La incidencia de la variable principal fue similar en los grupos de telmisartán (16,7%) y ramiprilo (16,5%). En el análisis por intención de tratar (ITT), el hazard ratio para Telmisartán frente a ramipril fue de 1,01 (IC 97,5% 0,93-1,10, P (no inferioridad) = 0,0019). El resultado de no inferioridad se confirmó en el análisis por protocolo (PP), donde el hazard ratio fue de 1,02 (IC 97,5% 0,93-1).,12, p (no inferioridad) = 0,0078). Dado que el límite superior del IC del 97,5% estaba por debajo del margen de no inferioridad predefinido de 1,13 y el valor de p para la no inferioridad estaba por debajo de 0,0125 tanto en el análisis ITT como en el análisis PP, el ensayo logró demostrar la no inferioridad de telmisartán frente a ramiprilo en la prevención de la variable principal combinada. Se observó que la conclusión de no inferioridad persistía tras las correcciones de las diferencias en la presión arterial sistólica basal y a lo largo del tiempo., No hubo diferencias en la variable principal en los subgrupos en función de la edad, el sexo, la raza, los tratamientos concomitantes basales o las enfermedades subyacentes.también se encontró que Telmisartán era similar a ramipril en varias variables secundarias preespecificadas, incluyendo una combinación de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal e ictus no mortal, la variable principal en el estudio de referencia HOPE, que había investigado el efecto de ramipril frente a placebo. El hazard ratio ITT de telmisartán frente a ramipril para este criterio de valoración en ONTARGET fue de 0,99 (IC 97,5% 0,90-1.,08, P (no inferioridad) = 0,0004), y confirmado por el hazard ratio PP de 1,00 (IC 97,5% 0,91-1,11, p (no inferioridad) = 0,0041).
comparación de la combinación de telmisartán más ramipril frente a ramipril en monoterapia solo.
la combinación de telmisartán con ramipril no añadió más beneficios sobre ramipril o Telmisartán solos, por lo que no se pudo demostrar la superioridad de la combinación. La incidencia de la variable principal fue del 16,3% en el grupo de telmisartán más ramipril en combinación, comparado con los grupos de telmisartán (16,7%) y ramipril (16,5%)., Además, hubo una incidencia significativamente mayor de hiperpotasemia, insuficiencia renal, hipotensión y síncope en el grupo de combinación. Por lo tanto, no se recomienda el uso de una combinación de telmisartán y ramipril en esta población.
TRANSCEND.
TRANSCEND (Telmisartan Randomised AssessmeNt Study in aCE iNtolerant subjects with cardiovascular Disease) aleatorizó un total de 5.926 pacientes intolerantes a la ECA-I con criterios de inclusión similares a ONTARGET a telmisartan 80 mg (n = 2.954) o placebo (n = 2.972), ambos administrados además del tratamiento estándar., Los criterios de exclusión de TRANSCEND fueron similares a los de ONTARGET, con la exclusión adicional de los pacientes con proteinuria.el objetivo principal del ensayo TRANSCEND fue determinar si Telmisartán 80 mg es superior al placebo administrado además del tratamiento estándar en la reducción de la variable combinada de muerte cardiovascular, infarto de miocardio, ictus y hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva en pacientes que son intolerantes a los inhibidores de la ECA. La prueba de hipótesis se realizó mediante hazard ratio y análisis del tiempo hasta el evento (Kaplan-Meier).,la duración media del seguimiento fue de 4 años y 8 meses. El 57% de la población estudiada era masculina, el 62% caucásica, el 21% asiática y el 60% tenía 65 años o más. El tratamiento basal incluyó ácido acetilsalicílico (75%), agentes hipolipemiantes (58%), betabloqueantes (58%), bloqueantes de los canales de calcio (41%), nitratos (34%) y diuréticos (33%). La presión arterial media basal fue de 140/82 mmHg. Durante el estudio, el 17,7% de los pacientes tratados con Telmisartán interrumpieron el tratamiento, en comparación con el 19,4% de los pacientes tratados con placebo.,
no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la incidencia de la variable principal compuesta (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal u hospitalización por insuficiencia cardiaca congestiva) (15,7% en el grupo de telmisartán y 17,0% en el grupo de placebo; las tasas de acontecimientos por 100 pacientes-año fueron de 3,58 y 3,87, respectivamente, con un hazard ratio de 0,92 (IC 95% 0,81-1,05, p = 0,22)). Por lo tanto, el ensayo no fue capaz de demostrar la superioridad de telmisartán sobre el placebo administrado además del tratamiento estándar., Por lo tanto, el análisis de las variables secundarias y otras variables se considera de naturaleza exploratoria. Para la variable combinada secundaria preespecificada de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal e ictus no mortal (la variable principal en HOPE), se encontró una incidencia menor en el grupo de telmisartán (13,0%) en comparación con el grupo de placebo (14,8%); las tasas de eventos por 100 pacientes-año fueron de 2,90 y 3,33, respectivamente.,
las tasas de eventos anuales observadas en TRANSCEND fueron inferiores a las esperadas, muy probablemente debido a la mejora de la atención médica, incluido el uso más frecuente de medicamentos cardioprotectores (por ejemplo, estatinas y betabloqueantes). Esto causó que el estudio no tuviera la capacidad suficiente para detectar diferencias entre grupos. Además, en más pacientes del grupo placebo, los medicamentos cardioprotectores (p. ej., durante el transcurso del ensayo se añadieron medicamentos para reducir la presión arterial, como betabloqueantes y diuréticos, que en el grupo de telmisartán, lo que podría haber confundido aún más la detección de una diferencia de tratamiento.
profesar.,
el estudio PRoFESS (PRevention Regimen For Effectively avoiding Second ictus) fue un estudio factorial aleatorizado, de grupos paralelos, internacional, doble ciego, doble simulado, activo y controlado con placebo, 2 x 2 para comparar aspirina más dipiridamol de liberación prolongada con clopidogrel, y simultáneamente Telmisartán con placebo en la prevención de ictus en pacientes que habían experimentado previamente un ictus isquémico, principalmente de origen no cardioembólico., El estudio incluyó específicamente solo pacientes poco después de su ictus (< 120 días) y no hubo criterios de inclusión relacionados con la presión arterial.
de los 20.332 pacientes aleatorizados, 10.146 recibieron 80 mg de telmisartán y 10.186 recibieron placebo, ambos administrados sobre la base del tratamiento estándar. La presión arterial media basal fue de 144,1/83,8 mmHg.la variable principal de eficacia fue el tiempo hasta el primer ictus recurrente de cualquier tipo., Para la comparación de telmisartán frente a placebo, se realizó una prueba de hipótesis de la variable principal de eficacia como una prueba de superioridad utilizando razones de riesgo y análisis del tiempo hasta eventos (Kaplan-Meier).la duración media del seguimiento en PRoFESS fue corta (2,5 años) y más pacientes en el grupo placebo recibieron medicamentos concomitantes para reducir la presión arterial, lo que puede haber confundido los resultados. Además, la adherencia al régimen de telmisartán fue mucho menor que en ONTARGET, debido en parte a la naturaleza factorial del ensayo y de la población de pacientes estudiada (poststroke temprano).,la incidencia de la variable principal de ictus recurrente fue del 8,7% para Telmisartán y del 9,2% para placebo (hazard ratio 0,95; IC 95% 0,86-1,04, p = 0,23). Por lo tanto, el ensayo no fue capaz de demostrar la superioridad de telmisartán sobre el placebo administrado además del tratamiento estándar. Por lo tanto, el análisis de las variables secundarias, terciarias y otras se considera de carácter exploratorio. La incidencia de la variable combinada secundaria predefinida de ictus recurrente, infarto de miocardio, muerte por causas vasculares e insuficiencia cardiaca congestiva nueva o empeoramiento fue del 13,5% para Telmisartán y 14.,4% para placebo.