se ha dicho que el cabello de María Antonieta se volvió completamente blanco la noche antes de su decapitación. Esta historia podría ser apócrifa, pero el rápido encanecimiento del cabello ahora se conoce ampliamente como síndrome de María Antonieta. A menudo se supone que es causada por el estrés, un fenómeno que quizás se ejemplifica mejor en las fotografías de jefes de estado antes y después de que ocuparon el cargo., Sin embargo, no se conocen las contribuciones relativas del envejecimiento, los factores genéticos y el estrés al envejecimiento, en parte debido a la falta de comprensión mecanicista del proceso. Escribiendo en la naturaleza, Zhang et al.1 identificar el mecanismo que gobierna el encanecimiento prematuro en ratones que han experimentado estrés.
el cuero cabelludo humano promedio tiene 100,000 folículos pilosos, y se puede encontrar una amplia gama de colores de cabello en toda la población humana. El color del cabello está determinado por células llamadas melanocitos, que producen diferentes combinaciones de pigmentos de melanina que absorben la luz 2., Los melanocitos se derivan de las células madre de melanocitos (MeSCs), que se encuentran en una parte del folículo piloso llamada bulbo3. El ciclo normal del cabello se divide en tres etapas: regeneración del folículo piloso (anágeno), degeneración (catágeno) y reposo (telógeno). La producción de melanocitos comienza temprano en la fase anágena (Fig. 1a). A medida que las personas envejecen, la piscina de MeSCs se agota gradualmente, y así el cabello pigmentado se vuelve de color «sal y pimienta», y luego se vuelve gris y finalmente blanco después de una pérdida completa de pigmento en todos los folículos pilos4.,
Figura 1 | Células Madre de melanocitos y estrés. Las células madre de melanocitos (MeSCs) se encuentran en el bulto del folículo piloso, que es inervado por las neuronas del sistema nervioso simpático que liberan la molécula neurotransmisora noradrenalina. Los ciclos del folículo a través de tres fases: regeneración (anágena), degeneración (catágena) y reposo (telógeno). a, en condiciones normales, los MESC migran lejos del bulto (flechas rojas) y se diferencian en melanocitos durante el anágeno., Los melanocitos sintetizan pigmentos que añaden color al cabello regenerador. Durante catagen y telogen, comienzan a morir y migran fuera del nicho (no se muestra). Sin embargo, los MeSCs abundantes permanecen para substituir los melanocytes en la fase siguiente del anagen. B, Zhang et al.1 muestran que los estímulos estresantes activan el sistema nervioso simpático, aumentando la liberación de noradrenalina en los folículos pilosos. Noradrenalina causa la conversión completa de MeSCs en melanocitos, que migran fuera del nicho en catagen y telogen., El folículo piloso está agotado de MeSCs que se habrían diferenciado para reemplazar estos melanocitos. Sin células pigmentarias para colorear el cabello en la siguiente fase anágena, comienza a verse gris o blanco.
aparte del envejecimiento, hay varios factores que provocan el envejecimiento prematuro, incluidas las deficiencias dietéticas5, trastornos como la alopecia areata o el vitiligo6,7 y el estrese8, 9. Zhang et al. se propuso probar el papel del estrés en el proceso de encanecimiento en ratones., Expusieron a los animales a tres factores estresantes diferentes-dolor, contención y un modelo de estrés psicológico — durante diferentes fases del crecimiento del cabello. Cada factor estresante causó el agotamiento de los MeSCs de la región de la protuberancia, lo que finalmente llevó al desarrollo de parches de pelo blanco.
Las teorías prevalecientes postulan que el envejecimiento inducido por el estrés involucra hormonas (como la corticosterona) o reacciones autoinmunes 10. Zhang y sus colegas examinaron estos mecanismos potenciales, primero mediante la prevención de la señalización de corticosterona y luego haciendo hincapié en los animales que habían comprometido los sistemas inmunológicos., En ambos casos, el encanecimiento ocurrió después del estrés, lo que indica que ni la corticosterona ni las reacciones autoinmunes causan depleción de MeSC. Sin embargo, los autores encontraron que los MeSCs expresan receptores β2-adrenérgicos, que responden a la noradrenalina, una molécula neurotransmisora involucrada en la respuesta de «lucha o huida» al estrés. La pérdida de este receptor específicamente en MeSCs bloqueó completamente el envejecimiento inducido por el estrés.
las glándulas suprarrenales son la principal fuente de noradrenalina circulante., Pero, sorprendentemente, los investigadores descubrieron que la eliminación de estas glándulas no prevenir el envejecimiento en respuesta al estrés en los ratones.
otra fuente de noradrenalina es el sistema nervioso simpático (SNS), que es altamente activo en respuesta al estrés, y que impulsa la respuesta de lucha o huida. Zhang y sus colegas mostraron que las regiones de protuberancia están altamente inervadas por las neuronas simpáticas, y que la ablación del SNS usando una molécula de neurotoxina, o el bloqueo de la liberación de noradrenalina de las neuronas simpáticas, evitó el envejecimiento inducido por el estrés., A continuación, los autores generaron ratones en los que las neuronas simpáticas podrían ser activadas agudamente, y encontraron que la sobreactivación de la SNS en estos ratones causaba el encanecimiento en ausencia de estrés. En conjunto, estos resultados indican que la noradrenalina liberada por las neuronas simpáticas activas desencadena el agotamiento del MeSC (Fig. 1b). Curiosamente, Zhang et al. encontró que la propensión de un área a volverse gris se correlaciona con su nivel de inervación simpática.
¿exactamente cómo causa la actividad simpática el agotamiento de los MeSCs de los folículos pilosos?, Normalmente, estas células madre se mantienen en estado latente hasta que se requiere un nuevo crecimiento del cabello. Sin embargo, cuando los investigadores rastrearon MeSCs Etiquetados con una proteína fluorescente, descubrieron que la proliferación y diferenciación de MeSC aumentan notablemente bajo estrés extremo o exposición a un alto nivel de noradrenalina. Esto resulta en la migración masiva de melanocitos lejos de la protuberancia, y no deja células madre restantes. Para confirmar aún más este resultado, los investigadores suprimieron la proliferación de MeSC farmacológica y genéticamente., Cuando se amortiguó la proliferación, se bloquearon los efectos del estrés sobre la proliferación, la diferenciación y la migración de los MeSC.
El trabajo de Zhang y sus colegas plantea varias preguntas. Por ejemplo, ¿el mecanismo que subyace al agotamiento del MeSC en respuesta al estrés es el mismo que el que causa el envejecimiento? Experimentos futuros que Modulen la actividad del SNS durante un período más largo determinarían si el envejecimiento relacionado con la edad se puede ralentizar o acelerar. Tal vez, en ausencia de señales simpáticas, los MESC tienen la capacidad de reabastecimiento ilimitado, lo que apunta a una forma de retrasar el envejecimiento relacionado con la edad.,
¿otros grupos de células madre son igualmente susceptibles al agotamiento de células madre en respuesta al estrés, si ellos o las células que componen su nicho expresan receptores β2-adrenérgicos? En apoyo de esta idea, las células madre y progenitoras hematopoyéticas (HSPCs), que dan lugar a linajes sanguíneos e inmunológicos, residen en un nicho de médula ósea que contiene células estromales, y la estimulación de esas células por el SNS hace que las HSPCs abandonen su nicho11,12. Tal vez, al igual que los MeSCs,el estrés agota las HSPCs, lo que podría explicar en parte por qué la función inmune se ve afectada en respuesta al estrés crónico13, 14., Si este tipo de relación se extiende más allá de MeSCs y HSPCs es una pregunta abierta.
es fascinante considerar qué posible ventaja evolutiva podría conferirse por el envejecimiento inducido por el estrés. Debido a que las canas suelen estar relacionadas con la edad, podrían estar asociadas con la experiencia, el liderazgo y la confianza15. Por ejemplo, los gorilas dorsales de montaña (Gorilla beringei beringei) machos adultos, que tienen el pelo gris en la espalda después de alcanzar la madurez completa, pueden continuar liderando una tropa de gorilas16., Tal vez un animal que ha soportado suficiente estrés para ‘ganar’ el pelo gris tiene un lugar más alto en el orden social de lo que normalmente sería conferido por la edad de ese individuo.
conectar los puntos entre el estrés, la lucha o la huida, el agotamiento de las células madre y el envejecimiento prematuro abre varias vías para la investigación futura. Más allá del desarrollo de terapias antigranáceas, el trabajo de Zhang y sus colegas promete marcar el comienzo de una mejor comprensión de cómo el estrés influye en otros grupos de células madre y sus nichos.