a principios de la década de 1980, MacDowell modeló para la revista Vogue y apareció en campañas publicitarias para Yves Saint Laurent, Vassarette, Armani perfume, Sabeth-Row, Mink International, Anne Klein y Bill Blass. Una serie de vallas publicitarias en Times Square y comerciales de televisión nacional para Calvin Klein ganó la atención y llevó a su debut en el cine en 1984 en Greystoke: la leyenda de Tarzán, El Señor de los simios., En este papel, las líneas de MacDowell fueron dobladas por Glenn Close porque su acento sureño se consideraba demasiado pronunciado para su papel de mujer inglesa. En 1985, MacDowell desempeñó un papel secundario como médico en St. Elmo’s Fire.
MacDowell en el Festival de cine de Cannes en 2003
MacDowell estudió método de actuación con profesores del Actors Studio, además de trabajar en privado con el reconocido entrenador Harold Guskin. Cuatro años más tarde, el director Steven Soderbergh la eligió para la película independiente Sex, Lies, and Videotape (1989)., Su actuación le valió un Independent Spirit Award, un Premio de la Asociación de Críticos de cine de Los Ángeles y una nominación al Globo de oro a la mejor actriz, entre otras nominaciones a los Premios, Lo que llevó a una serie de papeles protagonistas en películas como Green Card, the Object of Beauty y Short Cuts. En la década de 1990, MacDowell alcanzó el estrellato debido al éxito de taquilla de la comedia de 1993 del director Harold Ramis, Groundhog Day, and Four Weddings and a Funeral (1994), junto a Hugh Grant.,
desde 1986, MacDowell ha aparecido en anuncios impresos y televisivos para la compañía de cosméticos y cuidado del cabello L’Oréal. En los últimos años ha actuado principalmente en la televisión y en películas independientes. En 2012, co-protagonizó la serie Jane by Design de ABC Family. De 2013 a 2015, protagonizó la serie familiar de Hallmark Channel Cedar Cove. En 2018 MacDowell protagonizó y produjo la película Hallmark Hall Of Fame dirigida por Roger Spottiswoode basada en la novela de Mary Alice Monroe, The Beach House., También en 2018, fue elegida para la película de comedia de terror Ready or Not, que se rodó durante 26 días. La película fue estrenada en 2019, y fue un éxito de crítica y comercial. En 2019, protagonizó la comedia de la BBC Cuckoo. En un episodio de Mr.Mayor de NBC, que se emitió en enero de 2021, MacDowell interpreta una versión caracterizada de sí misma.