Es wurde vor etwa 50 Jahren beobachtet, dass niedrige Serumkomplementaktivität oder niedrige Proteinkonzentrationen von Komplement C4 mit Krankheitsaktivitäten des systemischen Lupus erythematodes (SLE) einhergingen. Vollständige Mängel der Komplementkomponenten C4A und C4B, wenn auch selten in menschlichen Populationen, gehören zu den stärksten genetischen Risikofaktoren für SLE oder Lupus-ähnliche Krankheit, über HLA Haplotypen und rassischen Hintergründen., Ob jedoch ein heterozygoter oder partieller Mangel an C4A (C4AQ0) oder C4B (C4BQ0) ein prädisponierender Faktor für SLE ist, war ein höchst kontroverses Thema. In dieser Übersicht haben wir frühere epidemiologische Studien zum Mangel an C4A oder C4B in humanem SLE kritisch analysiert., Kumulative Ergebnisse aus mehr als 35 verschiedenen Studien zeigten, dass heterozygote und homozygote Mängel von C4A bei 40-60% der SLE-Patienten aus fast allen untersuchten ethnischen Gruppen oder Rassen auftraten, darunter Nord-und Mitteleuropäer, Angelsachsen, Kaukasier in den USA, Afroamerikaner, asiatische Chinesen, Koreaner und Japaner. Darüber hinaus hatten französische SLE-und Kontrollpopulationen relativ niedrige Frequenzen von C4AQ0, aber der Unterschied zwischen Patient und Kontrollgruppe war statistisch signifikant. Das relative Risiko von C4AQ0 bei SLE schwankte zwischen 2,3 und 5.,3 unter verschiedenen ethnischen Gruppen. Bei kaukasischen und afrikanischen SLE-Patienten sind die beiden Hauptursachen für CKAQ0 (1) das Vorhandensein eines Mono-S-RCCX-Moduls (RP-C4-CYP21-TNX) mit einem einzelnen kurzen C4B-Gen im Haupthistokompatibilitätskomplex; und (2) eine 2-bp-Insertion in die Sequenz für Codon 1213 bei Exon 29 des mutierten C4A-Gens. Sowohl Mono-S-Strukturen als auch die 2-bp-Insertion in Exon 29 fehlen oder sind bei den M4AQ0 orientalischer SLE-Patienten äußerst selten., Die hoch signifikante Assoziation von M4AQ0 mit SLE über mehrere HLA-Haplotypen und ethnische Gruppen hinweg und das Vorhandensein verschiedener Mechanismen, die bei SLE-Patienten zu einem C4A-Proteinmangel führen, deuteten darauf hin, dass ein Mangel oder ein niedriger Expressionsgrad von C4A-Protein an sich ein primärer Risikofaktor für die Anfälligkeit für SLE-Erkrankungen ist. Auf der anderen Seite hatten spanische, mexikanische und australische Aborigine-SLE-Patienten eine erhöhte Häufigkeit von C4B-Mangel anstelle von C4A-Mangel. Solche Beobachtungen unterstreichen die Bedeutung von C4A-und C4B-Proteinen bei der Feinkontrolle der Autoimmunität., Unterschiedliche rassische und genetische Hintergründe könnten die Schwellenwerte für den Bedarf an C4A-oder C4B-Proteinspiegeln an Immuntoleranz und Immunregulation ändern. Die meisten früheren epidemiologischen Studien von C4 im menschlichen SLE berücksichtigten nicht die polygenen und Gengrößenvariationen von C4A und C4B. Darüber hinaus waren viele Studien übermäßig abhängig von phänotypischen Beobachtungen oder Methoden, die die differenzielle C4A-und C4B-Proteinexpression, die durch ungleiche Genanzahl oder unterschiedliche Gengröße verursacht wurde, nicht von der Abwesenheit eines funktionellen C4A-oder C4B-Gens unterschieden., Für weitere Längsschnittstudien zu klinischen Manifestationen von SLE wäre es informativ, die Patienten mit genau definierten C4A-und C4B-Genotypen zu stratifizieren. Ebenso würde die Aufklärung epistatischer genetischer Faktoren, die mit M4AQ0 interagieren, wichtige Einblicke in die komplizierten Rollen von C4 bei der Anfälligkeit und Pathogenese für SLE-Erkrankungen liefern.