abstrakt
Voksenbegynder Still’ s sygdom (AOSD) er en systemisk inflammatorisk lidelse, der primært rammer unge individer. Diagnosen er primært klinisk og nødvendiggør udelukkelse af en lang række efterlignende lidelser. I betragtning af manglen på solide data med hensyn til de underliggende patogenetiske mekanismer har behandling af AOSD i mange år været empirisk., De seneste fremskridt har afsløret en central rolle af flere proinflammatoriske cytokiner såsom tumor nekrose faktor-α (TNF-α), interleukin-1 (IL-1), interleukin-6 (IL-6), interleukin-8 (IL-8) og interleukin-18 (IL-18) i sygdommens patogenese, der giver anledning til udvikling af nye målrettede behandlinger, der sigter på en optimal kontrol med sygdomme.
1. Introduktion
voksen-debut Still ‘ s sygdom (AOSD) er en sjælden inflammatorisk sygdom af ukendt ætiologi, som ofte rammer unge voksne., Det er normalt kendetegnet ved høj spiking feber, arthritis, og en flygtig, ikke-kløende, makulært og laksefarvet udslæt, optræder på stammen og ekstremiteterne. Organomegali, lymfadenopati, serositis og aseptisk meningitis kan også forekomme. Vigtige laboratoriefund inkluderer leukocytose med overvejende neutrofiler, negativ test for reumatoid faktor (RF) og antinucleære antistoffer (ANA) såvel som høje serumferritinniveauer og lave serumglycosylerede ferritinniveauer .,
alvorlige sygdomskomplikationer inkluderer pericarditis, endocarditis, hæmolytisk anæmi og makrofagaktiveringssyndrom (MAS). Sidstnævnte er karakteriseret ved trombocytopeni, markant forhøjede ferritinniveauer, hypofibrinogenæmi og forhøjet aspartataminotransferase (AST). AOSD-diagnose kan etableres sikkert, efter at vigtige efterlignere inklusive infektioner, maligniteter og autoimmune sygdomme er udelukket., Behandling af patienter med AOSD omfatter non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (Nsaid), kortikosteroider, og sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler (Dmard), mens vores bedre forståelse af sygdommens patofysiologi tilladt identifikation af biologiske agenser så vigtigt målrettede behandlinger .
nylige undersøgelser har tilføjet værdifuld information med hensyn til de underliggende patogenetiske mekanismer i AOSD. Udover, den nøjagtige patogenese forbliver stort set undvigende, med genetisk, miljømæssige, og immunologiske bidragydere bliver impliceret., I det foreliggende papir, vi havde til formål at opsummere de seneste fremskridt inden for patofysiologi og potentielle terapeutiske strategier i indstillingen af AOSD.
2. Metoder
Vi gennemførte en MEDLINE database søgning ved hjælp af PubMed interface. Vi brugte også reumatologi lærebøger med kapitler relevante for AOSD og abstrakt database fra ACR og EULAR møder på 2010 og 2011. Vi har søgt på “Voksen-debut Still’ s sygdom og biologiske agenser,” “AOSD eller Still’ s sygdom patofysiologi,” “AOSD eller Still’ s sygdom terapi,” “Still’ s sygdom eller AOSD behandling”, “Still’ s sygdom eller AOSD og inflammasome.,”
3. Etiopathogenese
3, 1. Genetik
flere små casestudier har tidligere rapporteret foreninger med forskellige HLA-alleler hos patienter med AOSD, med ofte modstridende resultater. I en tidlig lille undersøgelse af 25 AOSD-patienter var HLA-B .35 forbundet med sygdomsfølsomhed, hvilket gav en gunstig prognose . Wouters et al. rapporterede en øget hyppighed af HLA-DR4-allelen hos 29 patienter med AOSD sammenlignet med normale kontroller, hvor tilstedeværelsen af HLA-DR .6 er knyttet til rodledets involvering ., I en efterfølgende undersøgelse er der dokumenteret en stærk sygdomsforening med HLA-B17, B18, b35 og DR2 . I Japansk populationer, der er en forening mellem en kronisk artikulær form af AOSD-og HLA-DRB1*1501 (DR2), DRB1*1201 (DR5), og DQB1*0602 (DQ1) blev tidligere rapporteret, mens HLA – og DQB1*0602 (DQ1) har også været forbundet med den systemiske form af sygdommen . Data fra en koreansk rapport, støttede en sammenhæng mellem HLA-DRB1*12 og DRB1*15 og AOSD, mens HLA-DRB1*04 syntes at være beskyttende., På den anden side var HLA-DRB1*14 alleler mere almindeligt til stede hos patienter med den monocykliske systemiske type AOSD .
3, 2. Infektioner
de fælles kliniske fund og laboratoriefund observeret i AOSD og infektioner tyder meget på en formodet rolle af infektiøse agenser i sygdomspatogenese. Flere anekdotiske rapporter indtil videre indikerer et tidsmæssigt forhold mellem bakterielle og virale triggere inden sygdomsdebut., Flere vira, såsom rubella, Echovirus 7, fåresyge, cytomegalovirus (CMV), og andre, samt bakterielle patogener, herunder Yersinia enterocolitica, Chlamydophila pneumoniae, Brucella abortus, og Borrelia burgdorferi, har indtil videre været involveret i sygdommens patogenese . Imidlertid, til dato konkret fingerpeg om deres præcise rolle mangler.
4. Patofysiologi
4.1. Cellepopulationer
4.1.1. Medfødt immunitet
et kendetegn ved AOSD er neutrofil-og makrofagaktivering muligvis under virkningerne af den proinflammatoriske interleukin-18 (IL-18) signalering., Neutrofil (PMN) CD64 en markør for neutrofil aktivering har for nylig vist sig at være opreguleret hos patienter med aktiv AOSD . Et kalciumbindende protein ved navn calprotectin, udskilt af aktiverede neutrofiler og makrofager samt makrofagmigrationshæmmende faktor (MIF), er nyttige markører for sygdomsaktivitet og sværhedsgrad . Intercellulært adhæsionsmolekyle-1 (ICAM-1) opreguleret af IL-18 – er også blevet foreslået som en potentiel klinisk markør, da dens ekspression typisk afspejler niveauet af sygdomsaktivitet ., Endvidere ser aktivering og differentiering af makrofager ud til at være orkestreret af makrofag-kolonistimulerende faktor (M-CSF), et cytokin, der er væsentligt forhøjet hos akut syge AOSD-patienter .
4.1.2. Adaptiv immunitet
rollen som CD4+ T-hjælper (TH) celler i patogenesen af AOSD er for nylig blevet værdsat, hvor Th1-delmængden dominerer over Th2 CD4+ – celler og er forbundet med sygdomsaktivitet., Følgelig viste interferon-gamma (IFN-γ) mRNA-ekspression sig at være signifikant højere end interleukin-4 (IL-4) i hud-og synovialvævsbiopsier .
Th17-afstamningens rolle i AOSD-patogenese fremkommer også, hvilket fremgår af øget antal perifere Th17-celler hos 24 patienter med ubehandlet og aktiv AOSD sammenlignet med sunde kontroller . Th17-celler er en delmængde af T-hjælperceller, opkaldt efter deres evne til at producere interleukin-17 (IL-17)., Denne delmængde af celler er afledt af differentieringen af naive CD4+ T-celler under påvirkning af transformerende vækstfaktor β (TGF)), interleukin-1. (IL-1.) og interleukin-6 (IL-6). Det er interessant, forhøjet niveau af T-celle receptor γδ-positive (TCRγδ+) T-celler, det meste af Vy9/Vδ2 delmængde tidligere har været forbundet med aktiv sygdom og korreleret med inflammatoriske markører . Da det for nylig er blevet værdsat, at Ty / cells-celler også repræsenterer en vigtig kilde til IL-17-produktion, kræver disse cellers rolle i patogenesen af AOSD yderligere opmærksomhed .,
yderligere t-cellepopulationer, der er aktivt involveret i AOSD-patogenese, inkluderer CD4+ CD25 (high) T regulatory (Treg) – cellerne, der viser sig at være lave hos disse patienter sammenlignet med sunde kontroller og omvendt forbundet med sygdomsaktivitet. Desuden, højere niveauer af CD4+ CD25 (høj) Treg-celler har været forbundet med en mere gunstig prognose, som patienter med monocyclic sygdom, en mild form for AOSD, typisk har højere koncentrationer af cirkulerende CD4+ CD25 (høj) Treg-celler end dem, der er med polycykliske eller kronisk artikulær form .
4, 2., Cytokiner / kemokiner
flere cytokiner og kemokiner er hidtil implementeret i patogenesen af AOSD. Det skal dog påpeges, at cytokinprofilen ifølge de seneste fund ikke har vist sig at være nyttig til at differentiere patienter med AOSD fra patienter med sepsis, hvilket begrænser deres potentielle anvendelse i klinisk praksis .
4.3., Cytokines (Table 1)
|
||||||||||||||
4.3.1. Tumornekrosefaktor-α (TNF-α)
øgede TNF-levels-niveauer blev påvist i sera og væv fra AOSD-patienter sammenlignet med sunde kontroller uafhængigt af sygdomsaktivitet. På den anden side korrelerede serumniveauer af opløselig tumornekrosefaktor-receptor-2 (sTNF-R2) med serum CRP-niveauer, hvilket antyder dets potentielle anvendelse som en sygdomsaktivitetsmarkør .
4.3.2., Interleukin 1 (IL-1)
IL-1 ser ud til at være impliceret i AOSD-patogenese, da dens serumkoncentration er forhøjet hos disse patienter sammenlignet med sunde kontroller. Yderligere bevis for IL-1 ‘ s bidrag i AOSD-patofysiologi kom fra det banebrydende arbejde af Pascual et al. rapportering, der inkuberes perifert blod mononukleære celler (PBMCs) med serum fra patienter med systemisk form af juvenil idiopatisk arthritis (SJIA), førte til øget udtryk for medfødte immunitet gener og frigivelse af store mængder af IL-1β ., Imidlertid har polymorfier i generne IL-1 and og IL-1 receptor (IL-1R) ikke været forbundet med AOSD-følsomhed, i det mindste i en koreansk befolkning . De seneste forskningsresultater tyder på, aktivering af protein, komplekse nukleotid-bindende oligomerization-domæne-(NIK-) like receptor familie, pyrin domæne, der indeholder 3 (NLRP3) inflammasome, som en vigtig kilde af IL-1β; denne aktivering kan ske ved anerkendelse af pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) og fare-associated molecular patterns (DAMPs)., Selvom det ser ud til at bidrage mindst i en delmængde af SJIA—den pædiatriske modstykke til AOSD—med et positivt svar på IL-1-blokade, kræves yderligere undersøgelser for fuldt ud at undersøge dens nøjagtige rolle i patogenesen af AOSD . Tilsammen kan disse observationer kan tyde på, at modtageligheden for SJIA og AOSD kan tildeles ved et samspil med eksterne patogener-udløsere af inflammasome med genetisk bestemt inflammasome reaktionsevne, hvilket resulterer i dysregulering af IL-1β produktion . Yderligere undersøgelser er nødvendige for at afgrænse disse processer.
4.3.3., Opløselige Interleukin-2-Receptor (sIL-2R)
Øget sIL-2R niveauer, en markør for T-celle aktivering, blev også rapporteret i to forskellige undersøgelser af AOSD patienter, der tjener som en potentiel markør for sygdomsaktivitet .
4.3.4. Interleukin-6 (IL-6)
IL-6-niveauer har vist sig at være forhøjede hos AOSD-patienter sammenlignet med deres sunde kolleger i forbindelse med sygdomsaktivitet, feberspidser og CRP-niveauer. Af interesse, hudlæsionsbiopsier fra personer, der præsenterede det karakteristiske laksefarvede udslæt, afslørede forhøjede IL-6-niveauer ., Derudover kan IL-6 bidrage til de øgede niveauer af ferritin, da det stimulerer sin produktion sammen med CRP og andre akutte fase proteiner i leveren . Endelig kan langvarig eksponering for høje niveauer af IL-6 være forbundet med alvorlig vækstforringelse, især hos patienter med SJIA .
4.3.5. Interleukin-8 (IL-8)
IL-8, et proinflammatorisk cytokin, der mobiliserer, aktiverer og degranulerer neutrofiler på stedet for betændelse, har også vist sig at være hævet hos AOSD-patienter sammenlignet med sunde kontroller uafhængigt af aktivitetsstatus ., I betragtning af at forhøjede niveauer af serum IL-8 typisk karakteriserer den kroniske artikulære form af AOSD, kan de bruges som en markør til at forudsige persistensen af arthritiske klager .
4.3.6. Interleukin-17 (IL-17)
Som tidligere nævnt og i overensstemmelse med tidligere observationer i andre autoimmune sygdomme , serum IL-17-α proinflammatoriske cytokin, der er afledt af Th17-celler var højere hos patienter med AOSD og korreleret med Th17-cirkulerende celler., Det faktum, at Th17-celler og IL-17-niveauer begge blev aftaget ved terapiadministration, indebærer en potentiel terapeutisk rolle af Th17-målrettede terapier i håndteringen af disse sygdomme .
4.3.7. Interleukin-18 (IL-18)
IL-18-α medlem af IL-1 familiens, der inducerer Th1 cytokin produktion, har vist sig at være højere i serum synovialvæv og lymfeknuder hos patienter med AOSD end hos raske personer, der tjener som en markør af sygdommens sværhedsgrad, muligt svar på kortikosteroider og AOSD-relaterede hepatitis ., Sidstnævnte fremgår af den demonstrerede sammenhæng mellem IL-18 serumniveauer med aktiv leversygdom. Lokalt snarere end systematisk produceret IL-18 af leveraktiverede makrofager (CD68+) synes at bidrage til denne komplikation . Associationer af IL-18 med serumferritin, C-reaktivt protein (CRP) og neutrofiltal er også påvist . Flere polymorfismer af IL-18-genet er blevet forbundet med AOSD i japanske og kinesiske populationer .,
en Anden funktion, der tilskrives IL-18 er, at lymfocyt apoptose eventuelt gennem induktion af Fas Ligand (FasL) og p53 veje, begge involveret i den programmerede celledød . Denne hypotese understøttes også af hævede Fas-og FasL-niveauer hos ubehandlede AOSD-patienter sammenlignet med sunde kontroller .
endelig blev det i en nyere rapport fundet, at IL-18-niveauer var signifikant forhøjede hos patienter af AOSD kompliceret af MAS sammenlignet med M-CSF-niveauer; en modsat observation blev foretaget hos patienter med lupus-associeret MAS .
4.3.8., Interferon-Gamma (IFN-γ)
selvom IFN-γ-niveauer også blev fundet at være hævet hos AOSD-patienter sammenlignet med raske individer, viste ingen undersøgelse hidtil sammenhæng mellem dette cytokin og sygdomsaktivitet .
4.4. Kemokiner
medvirkende rolle kemokiner i patofysiologien af AOSD blev understøttet af en nylig undersøgelse rapportering forhøjede niveauer af CX3CL1, CXCL8, CXCL10, CCL2, og CCL3 i serum af AOSD-patienter i forhold til raske kontrolpersoner., Af interesse kunne kun C .3cl bruges som markør for sygdomsaktivitet, da det var korreleret godt med serum CRP, ferritin, IL-18 og sIL-2R niveauer. Endvidere var markant forhøjet koncentration af C .3cl1 og ferritin i stand til at forudsige begyndelsen af MAS, hvilket indikerede dets værdi ved forudsigelse af AOSD-relaterede komplikationer .
5. Cytokiner, som Terapeutisk Mål (Tabel 2)
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Behandling af patienter med AOSD har været empirisk i lang tid, eftersom der er mangel på solide data fra velindrettede dobbelt-blindet randomiseret klinisk forsøg med størstedelen af materialet stammer fra små case-serier og retrospektive undersøgelser ., De seneste fremskridt med bedre forståelse af sygdomspatofysiologi gjorde det muligt at udpege målrettede terapier, der fører til effektiv sygdomsbekæmpelse . Konventionelle immunsuppressiva og nye biologiske stoffer er de vigtigste midler inkluderet i vores terapeutiske armamentarium mod AOSD.
mens ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID ‘ er) tidligere er blevet betragtet som en førstelinjemedicin til behandling af AOSD, er de blevet erstattet af kortikosteroider, da de kun er effektive som monoterapi hos 7-15% af patienterne ., Steroidterapien er effektiv hos cirka to tredjedele af patienterne og mere udtalt blandt dem uden kronisk artikulær sygdom . Sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler (Dmard) såsom methotrexat (MTX), cyclosporin, hydroxychloroquin, guld, penicillamin, og azathioprin, har vist sig effektive i steroid-resistente eller er afhængige AOSD tilfælde, med methotrexat er det mest anvendte DMARD i klinisk praksis med responsrater på op til 60% ., Med hensyn til sulfasala .in afskrækker reduceret effektivitet sammen med nogle tidligere rejste sikkerhedsproblemer i betragtning af de rapporterede foreninger med MAS-udvikling dets anvendelse i AOSD-tilfælde . Hos patienter, der er ildfaste mod behandling med steroider og/eller DMARDS, synes biologiske agenser at opnå en bedre kontrol med sygdomsaktivitet.,
på Trods af den manglende dokumentation af TNF konsekvenser i patogenese af AOSD i modsætning til rheumatoid arthritis, anti-TNF-agenter, der har været anvendt i AOSD refraktære tilfælde med moderat succes, især i den kroniske artikulær form af sygdommen, der halter i effekten bag IL-1 og IL-6-hæmmere. I en lille case-serie på tolv AOSD-tilfælde, der er ildfaste mod DMARDs,førte administration af etanercept, en opløselig TNF-receptor, til arthritisforbedring hos 7 patienter med ikke-signifikante bivirkninger ., Infliximab, et monoklonalt antistof mod TNFa, som en behandling af otte multidrug-resistente AOSD tilfælde førte til fulde svar i 87.5% (7/8) af patienter. Fem af disse patienter, som forblev i bedring, selv efter seponering af infliximab, og en af dem skiftede til etanercept på grund af infusionsreaktioner. Kun en af respondenterne krævede kronisk terapi for at kontrollere dens arthritis, og kun en patient reagerede ikke på disse biologiske midler ., I to yderligere tilfælde serie, infliximab blev administreret sammen med kortikosteroider og Dmard i et lille antal patienter med eftergivelse af systemiske funktioner, normalisering af inflammatoriske markører, og uden alvorlige bivirkninger .
yderligere oplysninger om sikkerhed og virkning af anti-TNFa-midler stammer fra en undersøgelse offentliggjort af Fautrel et al. hvor etanercept infliximab eller blev administreret til tyve AOSD patienter, fem med systemisk og femten med polyartikulær form, hvis svar til MTX og kortikosteroider blev anset for mangelfuld., Størstedelen af patienterne responderede delvist på terapi (64% eller 16 ud af 25 patienter), og kun fem ud af tyve patienter opnåede fuldstændig remission . Anti-TNF-α-induceret kutane bivirkninger i fastsættelsen af SJIA er blevet rapporteret, herunder kutan vaskulitis og lichen planus, samt psoriasis palmoplantar pustulosis ledsaget af plak-type psoriasis lokaliseret til hovedbunden .
i betragtning af IL-1 ‘ s centrale rolle i patogenesen af AOSD som tidligere rapporteret synes administration af interleukin-1-receptorantagonist (anakinra) hos disse patienter en logisk tilgang ., I en retrospektiv analyse af 25 AOSD-patienter er det vist, at patienter (84%), der fik anakinra enten som monoterapi eller som supplerende behandling, reagerede fuldstændigt inden for få dage, og kun en af dem fik sygdommen tilbagefald under den efterfølgende opfølgning. De resterende patienter oplever en delvis klinisk (12%) og laboratorie (16%) respons, og kun tre patienter afbrød lægemidlet på grund af bivirkninger. Generelt er behovet for kortikosteroider under behandling med anakinra stærkt reduceret hos hver patient ., Den kortikosteroidbesparende virkning af anakinra sammen med dens effektivitet blev også bemærket i en case-serie rapporteret af Kalliolias et al. i 2007 . Desuden Fit .gerald et al. vist, at anakinra er et effektivt middel til at behandle AOSD patienter ildfaste materialer til kortikosteroider, MTX og etanercept, da dette stof hurtigt løser det inflammatoriske respons og fører til normalisering af laboratorie-markører .
desuden Le .uerr.et al., i en undersøgelse, herunder både AOSD og SJIA-patienter, foreslog anakinra som et effektivt alternativ i behandling af patienter med AOSD, med noget begrænset effekt i SJIA befolkning . I modsætning hertil afslørede i en retrospektiv diagramgennemgang af 46 SJIA-patienter, der oprindeligt modtog anakinra enten som monoterapi eller sammen med yderligere sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler, at hos 60% af disse patienter blev den kliniske aktivitet løst fuldstændigt, og laboratoriemarkører blev normaliseret. En fuldstændig respons blev også opnået hos 80% af patienterne, der fik anakinra som monoterapi., Forfatterne konkluderede, at anakinra bør betragtes som en sikker og effektiv måde ikke kun at behandle systemisk SJIA, men også for at forhindre fremkomsten af uhåndterlig arthritis . Hertil kommer, ifølge en sag rapport udgivet af Raffeiner et al., anakinra kunne med succes anvendes til behandling af en patient med AOSD og myocarditis . På den anden side Rui.et al., rapporterede, at anakinra ikke kunne forhindre progression af AOSD-forbundet med hjerte-sygdom, på trods af den fremragende kontrol af noncardiac symptomer af en patient, uden at udelukke muligheden for, at anakinra kan være impliceret i cardiac events af denne patient .selvom anakinra ser ud til at være en effektiv behandling af AOSD-patienter med hensyn til den hurtige opløsning af deres kliniske markører og laboratoriemarkører, har en nylig sagsrapport offentliggjort af Lahiri og Teng vist, at ledskader kan udvikle sig på trods af administrationen af dette lægemiddel ., En anden generation af IL-1-hæmmer, IL-1 trap rilonacept, er blevet brugt til 3 patienter, der havde mislykket behandling med glukokortikoider, immunsuppressorer og biologiske stoffer, inklusive anakinra med lovende resultater . Ifølge et nyere arbejde rapporteret af kont .ias et al., canakinumab, et fuldt humant monoklonalt antistof mod IL-1β med en lang halveringstid, held kontrolleret sygdommen blusser i AOSD patienter ildfaste materialer til Dmard, anakinra (kortvarigt virkende IL-1 blokade), og rilonacept (moderat-handler IL-1 blokade)., Anakinras farmakokinetiske egenskaber kan forklare dets relative ineffektivitet sammenlignet med canakinumab . Derudover er effekten og sikkerheden af canakinumab til behandling af SJIA, den pædiatriske modstykke til AOSD, påvist i en fase II, multicenter, åben label-undersøgelse, hvor 60% af patienterne opnår en ACR Pediatric 50-respons .
i betragtning af T-cellernes nye rolle i patogenesen af AOSD synes administration af abatacept, en T-celle costimuleringsmodulator, hos disse patienter at være en logisk tilgang., Abatacept (CTLA4IgFc), en fusion protein, som består af den ekstracellulære domæne af cytotoksisk T-lymfocyt antigen-4 (CTLA-4) og Fc del af immunglobulin G1 (IgG1), hæmmer T-celle aktivering ved at binde sig til CD80 og CD86 receptorer på antigen-præsenterende celler (Apc) og forebygge deres interaktion med CD28 receptor på T-celler. Nylige fund understøtter en potentiel rolle af sidstnævnte i AOSD-tilfælde, der er ildfaste mod konventionelle DMARDs, anti-TNF-a-midler og endda til IL-1-receptorantagonister .,
i Betragtning af, at IL-6 aktier en vigtig pathogenetic rolle i AOSD, som nævnt ovenfor, interleukin-6 (IL-6) antagonist, tocilizumab (TOC), er for nylig blevet foreslået som en potentiel behandling for disse patienter. Faktisk ser det ud til at være et effektivt lægemiddel, selv mod AOSD-tilfælde, der er ildfaste mod anakinra og TNF-a-antagonister i anekdotiske tilfælde, selv som monoterapi . Tocilizumab var også i stand til at kontrollere sygdommen aktivitet hos en patient med diffuse intravaskulær koagulation (DIC) og AOSD, ildfaste at cyclosporin og højdosis glukokortikoider., Derudover blev dosis af kortikosteroider kraftigt reduceret, da TOC blev tilsat ved vedligeholdelsesbehandling . På den anden side syntes MAS at følge Toc-administration hos en patient med uhåndterlig AOSD, hvilket indebærer, at der skal udvises forsigtighed i meget aktive former for sygdommen ., I det første tilfælde serie af tocilizumab i fjorten patienter med depression AOSD i en dosis 5-8 mg/kg hver to eller fire uger, elleve patienter afsluttet 6-måneders opfølgning, og de resterende tre ophørte medicinen på grund af bivirkninger, herunder nekrotiserende angiodermatitis, infusion-relaterede smerter i brystet, og systemisk flare., I løbet af 6 måneder, den kliniske aktivitet løst helt i 57% af patienterne (8/14) og binyrebarkhormon vedligeholdelsesdosis blev drastisk reduceret, hvilket tyder på, at INDHOLDSFORTEGNELSEN kan være et effektivt alternativ behandling, når der beskæftiger sig med multidrug-resistente tilfælde af AOSD . TOC er også godkendt til behandling af SJIA-patienter, da det er forbundet med betydelige kliniske og laboratoriemæssige reaktioner ., Af interesse, administration af dette lægemiddel i SJIA patienter førte til forbedring af reduceret serum brusk oligomer Matri protein protein (COMP), yderligere støtte begrebet bidrag, høje niveauer af IL-6 i undertrykkelsen af vækst brusk omsætning .
6. Konklusion
tilsammen understøtter disse fund den medvirkende rolle, som flere immunmediatorer spiller i AOSD-patogenese, hvilket muliggør bestemmelse af rationelle behandlingsmetoder., Mens nuværende beviser identificerer IL-1-blokade som en vigtig terapeutisk strategi hos patienter med ildfast AOSD, har hæmning af IL-6, IL-17 eller IL-18 molekyler betydelige løfter. I betragtning af AOSD ‘ s komplekse og mangefacetterede karakter ville omhyggeligt designede kliniske undersøgelser, der sigter mod at forbinde forskellige kliniske fænotyper med specifikke patogenetiske veje, muliggøre udpegning af skræddersyede terapier til forskellige sygdomsaspekter.