p53–Rb Vej Sammenkoblinger
Fordi tumor suppressor gener handle i signaltransduktionsveje, der indeholder flere onkogener og tumor suppressor gener, er det bedst at illustrere funktioner af tumor suppressor gener ved at gennemgå nogle udvalgte eksempler på disse veje. Vi kan starte med p53-vejen og dens interaktion med Rb-vejen. P53-proteinet reagerer på en lang række iboende og ekstrinsiske stresssignaler., Disse omfatter DNA-skader, hypoxi, afkortning af kromosom telomere længder, spindel giftstoffer, hæmning af ribosomets biogenese, glucose afsavn, sænkning af nukleosid trifosfat pool størrelser i celler, og aktivering af udvalgte onkogener (myc, ras, E2F-1, β-catenin) eller inaktivering af tumor suppressor genet (APC hjælper forringe β-catenin, Rb inaktiverer funktioner af E2F-1;17)., Man kan se af disse eksempler, at tumor suppressor gener handle på (negativt regulere) onkogener og forskellige signaltransduktionsveje befolket med disse gener, der kommunikerer med hinanden (Rb og APC veje kommunikerer med p53;18). Hvert af disse stresssignaler aktiverer p53-proteinet., I dette tilfælde forekommer aktivering af p53-proteinet med en forøget halveringstid (fra minutter til timer), en øget koncentration af p53-proteinet og p53-proteinets evne til at binde til specifikke DNA-sekvenser ved siden af et gen, der tillader p53-proteinet at forbedre transkriptionshastigheden for det gen., Stress-signaler registreres og meddeles p53 protein via en bred vifte af enzymer, der mægle protein modifikationer såsom fosforylering, acetylation, methylering, ubiquitination, summolation, og neddylation af p53 protein og dens negative regulator MDM-2 (17,18). MDM-2 er en onkogen (hvis gen forstærkes i et antal kræftformer) og en UBI .uitinligase for p53-proteinet. Et spændingssignal kan resultere i modifikation af MDM-2-proteinet, dets selvpoly-UBI .uitination, hvilket resulterer i dets nedbrydning (19)., Dette resulterer igen i en øget halveringstid af p53-proteinet. Bemærk, at et stresssignal i en celle virker på p53-proteinet ved hjælp af en posttranslationsmekanisme, så andre cellulære processer (såsom transkription af en skade-DNA-skabelon) er ikke essentielle for at aktivere p53. Når p53-proteinet er aktiveret som en transkriptionsfaktor, øger det transkriptionshastigheden for udvalgte gener, der indeholder et p53-DNA-bindingssted. Dette begynder et program, der resulterer i apoptose, cellulær senescens eller cellecyklusstop (17)., Forskellige stresssignaler resulterer i forskellige modifikationer af p53-proteinet, hvilket igen resulterer i forskellige transkriptionelle programmer og resultater for cellen (20). Nettoresultatet er, at et stresssignal resulterer i eliminering af en klon af celler, der har duplikeret sig selv i et fejlbehæftet miljø og har reduceret replikationsfuldhed. Bare hvorfor så mange forskellige typer stress bruger p53-vejen er uklar., Det faktum, at p53-genet og dets protein danner en sådan central knude i et netværk, betyder, at tabet af p53 gennem mutation gør cellen sårbar over for fejlbehæftede delingscyklusser og en højere mutationshastighed (21). Af denne grund viser det sig, at p53-genet er muteret i over 50% af alle humane kræftformer, og personer med en arvelig mutation i et p53-gen udvikler altid kræftformer i deres livstider.
et af generne reguleret af p53-proteinet er mdm2-genet., Det betyder, at p53 og MDM2 danner en autoregulatorisk feedbacksløjfe, hvor øgede niveauer af p53-protein resulterer i øgede niveauer af MDM2-protein, hvilket igen sænker niveauerne af p53 (efterfulgt af MDM2;17,18). Således svinger niveauerne af p53 og mdm2 i en celle ud af fase efter et stressrespons (22). Dette kan have noget at gøre med udvælgelsen af forskellige transkriptionelle programmer (til apoptose eller cellecyklusstop) efter stress. For eksempel resulterer aktiveringen af p53 i en normal celle i kultur oftest i en cellecyklusstop., Aktiveringen af p53 i en transformeret celle i kultur resulterer ofte i apoptose. Den mutationelle aktivering af nogle onkogener, såsom myc, ras, E2F-1 eller β-catenin), resulterer i den forbedrede produktion af tumorundertrykkende protein ARF (23). ARF binder igen til MDM2 og hæmmer dets polyubi .uinering af p53-proteinet (24). Dette øger p53 niveauer og resulterer i apoptose., Tilsvarende mutational inaktivering af APC tumor suppressor protein, som er nødvendig for nedbrydning af de oncogene β-catenin eller mutation af Rb, som derefter frigiver de E2F-1 onkogen, hver resultere i øget syntese af ARF af E2F-1 eller β-catenin transkriptionsfaktorer, og dette resulterer i p53 aktivering og apoptose (Figur 3-1;23,24). Disse sløjfer i signaltransduktionsnetværk forbinder to forskellige signaltransduktionsveje, der initierer cellevækst og opdeling med en tredje p53-stressresponsvej.