Shwachman-Diamond syndrom

Hvad enhver læge brug for at vide:

Shwachman-Diamond syndrom (SDS) er en autosomal recessively arvet knoglemarv manglende syndrom. Klassisk, sygdommen præsenterer med knoglemarvssvigt og eksokrin pancreas dysfunktion. Yderligere organsystemer påvirkes også ofte. Ikke-klassiske præsentationer er almindelige, og derfor bør klinikere forblive opmærksomme på muligheden for SDS i de relevante kliniske indstillinger (diskuteret nedenfor).,

Shwachman-Diamond syndrom er forbundet med en forhøjet risiko for at udvikle myelodysplastiske syndromer (MDS) eller leukæmi, typisk akut myeloid leukæmi. Patienter med SDS oplever øgede toksiciteter relateret til transplantationsregimet og kræver ændrede konditioneringsregimer. De fleste patienter med SDS har bialleliske mutationer i genet SBDS (Sh .achman-Bodian-Diamond-Syndrome). Tidlig diagnose og medicinsk overvågning af en hæmatolog og tværfagligt team er afgørende.,

mens mange patienter er til stede i barndom og barndom, kommer nogle patienter først til lægehjælp som voksne. Patienter med SDS typisk til stede med cytopenier sekundært til marv fiasko, dårlig vækst, og symptomer på fedt malabsorption. Neutropeni er den mest almindelige cytopeni og ledsages ofte af tilbagevendende infektioner.,

en nylig kohortundersøgelse rapporterede, at den klassiske præsentation af neutropeni forbundet med diarr.kun blev set hos ~50% af genetisk bekræftede SDS-patienter, og fraværet af neutropeni eller diarr. ved præsentation udelukker således ikke en diagnose af SDS.

patienter kan også have trombocytopeni eller anæmi eller røde blodlegemer makrocytose, undertiden inden for rammerne af en familiehistorie med marvsvigt, MDS eller AML. Cytopenier kan være vedvarende eller intermitterende. Derudover er de hæmatologiske abnormiteter (dvs ., hypocellularitet og marvdysplasi) kan udvikle sig over tid, selvom de ikke er til stede ved præsentationen. Alternative årsager til lavt blodtal, såsom infektioner, medicin eller narkotika, malignitet, infiltrativ marv sygdom, perifere destruktive processer, og ernæringsmæssige abnormiteter bør være udelukket som klinisk indiceret. Patienter kan have aplastisk anæmi, MDS eller akut myeloid leukæmi (AML) som deres første manifestation af SDS.

eksokrin pankreasdysfunktion er et vigtigt flag til den underliggende diagnose af SDS hos en patient, der præsenterer med marvsvigt., Da kun 2% af den eksokrine bugspytkirtel er nødvendig til klinisk funktion, kan mange patienter med SDS mangle åbenlyse symptomer. SDS-patienter kan opleve forbedring i eksokrin bugspytkirtelfunktion over tid, hvilket gør diagnosen uklar. Laboratorietest kan påvise pankreasdysfunktion hos klinisk asymptomatiske patienter (se nedenfor). Fundet af en fed atretisk bugspytkirtel på billeddannelsesundersøgelser tilbyder en anden vigtig diagnostisk ledetråd. Intestinal patologi skal udelukkes som årsag til gastrointestinale symptomer.,

tilstedeværelsen af medfødte anomalier eller andre suggestive fysiske fund (se nedenfor) hos en patient med marvsvigt garanterer yderligere workorkup for potentielle arvelige syndromer såsom SDS. En familiehistorie med cytopenier, medfødte anomalier, kræftprædisposition eller overdreven følsomhed over for kemoterapi eller stråling antyder også muligheden for et underliggende arveligt marvfejlsyndrom.

genetisk test for bialleliske mutationer i sbds-genet er en nyttig diagnostisk test, men et negativt resultat udelukker ikke diagnosen SDS., Bialleliske mutationer i sbds-genet findes hos over 90% af patienterne, der opfylder Kliniske kriterier (marvsvigt og eksokrin pankreatisk dysfunktion) for SDS. En undergruppe af patienter diagnosticeres baseret på kliniske kriterier, men mangler genetiske mutationer. Det er sandsynligt, at yderligere SDS-gener endnu ikke er identificeret. SBDS-mutationer kan gå glip af i tilfælde med store genkonverteringsmutationer, der ikke flankeres af de e .on-rettede primere. Nogle alleler kan indeholde mere end en mutation, så test af forældre for at bekræfte tilstedeværelsen af mutationer på separate alleler kan være nyttigt.,

behandling af svær marvsvigt hos SDS-patienter adskiller sig fra behandlingen af svær idiopatisk erhvervet aplastisk anæmi. SDS-patienter reagerer typisk dårligt på anti-thymocytglobulin (ATG) og cyclosporin.

den eneste helbredende behandling for svær marvsvigt er en hæmatopoietisk stamcelletransplantation under anvendelse af et konditioneringsregime med reduceret intensitet for at undgå overdreven toksicitet. Det anbefales at henvise til transplantationscentre, der har erfaring med behandling af disse patienter., Marvhypocellularitet isoleret er ikke tilstrækkelig indikation for transplantation, hvis blodtællingerne er tilstrækkelige. Marvcellularitet er ikke ensartet, og biopsier er genstand for prøveudtagning. Nogle SDS-patienter fortsætter med stabile blodtællinger på trods af hypocellulære knoglemarvsbiopsiprøver. Marvmorfologi kan forekomme mildt dysplastisk ved baseline og kan forveksles med MDS. Konsultation med en hæmatopatolog, der har erfaring med evaluering af SDS, anbefales. Understøttende foranstaltninger til neutropeni inkluderer granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF) terapi.,

hæmatopoietisk stamcelletransplantation er den valgte behandling for MDS og AML hos SDS-patienter. Bemærk, diagnosen MDS i SDS bør gøres med forsigtighed, da SDS patienter kan have nogle baseline marv dysplasi og kan udvikle en cytogenetiske abnormiteter, hvis klinisk betydning er uklar (se knoglemarv diskussionen nedenfor). Kemoterapi mod MDS eller AML bør administreres med forsigtighed, da SDS-patienter kan opleve langvarige eller uhåndterlige cytopenier. Hvis Probanden vides at have sbds-mutationer, skal alle potentielle søskendonorer screenes for sbds-mutationer.,

da transplantationsresultater er bedst, når de påbegyndes før udvikling af leukæmi eller komplikationer fra svær aplastisk anæmi (infektioner, overbelastning af jern sekundært til kroniske røde blodlegemer), anbefales regelmæssig overvågning af blodtællinger og knoglemarvsvurderinger. Anbefalingen fra et nyligt klinisk konsensusmøde er at kontrollere blodtællinger hver 3.til 6. måned. Uforklarlige gradvist faldende eller stigende blodtal berettiger knoglemarvsevaluering.

Der er ingen data, der kan vejlede anbefalinger vedrørende hyppigheden af knoglemarvsvurderinger., For patienter med stabile blodtællinger og unremarkable marvfund er en knoglemarvsevaluering hvert 1.til 3. år rimelig. For patienter med kloner med høj risiko, klonale cytogenetiske abnormiteter af uklar klinisk betydning, progressiv eller svær marvdysplasi eller uforklarlige faldende/stigende blodtællinger er hyppigere marvevalueringer berettiget. Patienter med kloner med høj risiko skal henvises til konsultation til et transplantationscenter, der har erfaring med pleje af SDS.

er du sikker på, at din patient har Sh ?achman-Diamond syndrom? Hvad skal du forvente at finde?,

knoglemarvssvigt

det mest almindelige hæmatologiske fund er neutropeni defineret som et absolut neutrofiltal mindre end 1, 500.10 9 / L. Neutropenias kan være vedvarende eller intermitterende. Patienter med neutropeni kan have tilbagevendende eller alvorlige infektioner, aphthous ulcer eller dårlig tandhygiejne sekundært til karies eller parodontal sygdom. Trombocytopeni (blodpladetælling mindre end 150.000×10 9/L) eller anæmi (defineret som lavt hæmoglobin for alder og køn) kan også udvikle sig. Røde celler kan være makrocytiske med forhøjet føtal hæmoglobin.,

en undergruppe af patienter udvikler svær aplastisk anæmi. Ændringer i neutrofile kemotakseegenskaber er blevet beskrevet variabelt; patienter bevarer imidlertid evnen til at udvikle purulente abscesser og empyemas som respons på infektioner.

knoglemarvsfund er variable. Marvbiopsien er typisk hypocellulær, selvom normal eller øget cellularitet også er blevet beskrevet. En nylig opdatering fra det nordamerikanske Sh .achman-Diamond Syndrome-Register rapporterede, at knoglemarvsbiopsierne af alle 32 genetisk bekræftede SDS-patienter, der blev undersøgt, var hypocellulære for alder., Milde dysplastiske egenskaber kan være til stede. Alvorlig dysplasi garanterer overvejelse af MDS.

klonale kromosomabnormaliteter kan opstå, og deres betydning bør fortolkes inden for rammerne af marvmorfologi og perifert blodtal, da nogle kloner kan forblive stabile eller forsvinde over tid. Det hyppigst fundne er et isokromosom for lange arme af kromosom 7, i(7) (1010) og en interstitiel deletion af lange arme af kromosom 20, del(20) (chromos11). Det kliniske forløb hos patienter, der bærer disse abnormiteter som isolerede anomalier, er ofte indolent., Højrisiko cytogenetiske kloner bærer nøje overvågning og overvejelse af hæmatopoietisk stamcelletransplantation.

patienter med SDS har øget risiko for myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akut myeloid leukæmi. En slående mandlig overvejelse er blevet noteret blandt SDS-patienter med leukæmi. Årsagen til denne kønsforstyrrelse er uklar.

eksokrin pancreasdysfunktion

patienter kan have dårlig vækst, manglende trivsel, steatorrhea og fed madintolerance. Fedtopløselige vitaminmangel (vitamin A,D,E eller K) kan udvikle sig., Pancreas dysfunktion præsenterer typisk i tidlig barndom. Symptomerne kan forbedres eller forsvinde med alderen hos omkring 50% af patienterne.

lever

hepatomegali og forhøjede levertransaminaser kan findes i en undergruppe af spædbørn og små børn, typisk under 5 år. Disse kliniske fund er selvbegrænsede og forbedres spontant over tid uden behandling. Det er muligt, at underliggende subkliniske leverabnormiteter kan bidrage til øget modtagelighed for transplantationsrelaterede komplikationer.,

skelet

en række skeletabnormaliteter er beskrevet hos SDS-patienter. Metafysisk dysostose, især i lårbenshovedet og knæene, kan findes. Metafysiske abnormiteter kan variere over tid. Forsinket udseende af sekundære ossifikationscentre er rapporteret. Thoracic abnormiteter, såsom korte flared ribben eller kvælende Thora ddystrofi (Jeune syndrom) ses også. Osteopeni med lav omsætning er almindelig på trods af tidlig etablering af vitamin D-tilskud.,

immunsystem

abnormiteter i B-og T-celletal og funktion er blevet observeret hos nogle SDS-patienter. Immunoglobulinniveauerne kan være lave. Dårlig antistofrespons på både protein-og polysaccharidvacciner er blevet beskrevet. Lymfocytabnormaliteter er også beskrevet i musemodeller af SDS.

Neuroudvikling

strukturelle abnormiteter i centralnervesystemet er fundet hos en undergruppe af patienter. En række neurokognitive abnormiteter er blevet beskrevet.

hud

Eksematøst udslæt kan udvikle sig hos nogle spædbørn og små børn., Dette forbedres generelt med alderen.

hjerte

kardiomyopatier og medfødt hjertesygdom rapporteres hos SDS-patienter, og øget modtagelighed for kardiomyopatier under hæmatopoietisk stamcelletransplantation observeres.

endokrine

rapporter om endokrine abnormiteter hos SDS-patienter inkluderer insulinafhængig diabetes, væksthormonmangel og hypogonadotrop hypogonadisme.

yderligere fund

syndaktisk, supernumerære cifre, dental dysplasi, forsinket udbrud af permanente tænder og nyreabnormiteter er rapporteret.,

der er nogle få tilfælde, der beskriver faste tumorer, der opstår hos SDS-patienter, disse inkluderer brystkarcinom, adenocarcinom i bugspytkirtlen, pancreatoduodenalt karcinom og primært CNS-lymfom. Hvorvidt SDS er forbundet med en øget risiko for solide tumorer berettiger yderligere undersøgelse.

Pas på andre forhold, der kan efterligne Shwachman-Diamond syndrom:

Cystisk fibrose kan præsentere med exocrine pancreas dysfunktion og infektioner. S .eat chloride test bør udføres.,

Pearson syndrom er karakteriseret ved eksokrin pancreas dysfunktion og cytopenier. Patienter udviser metaboliske abnormiteter såsom mælkesyreose. Knoglemarvsfund inkluderer vakuolerede forstadier og ring sideroblaster. Bugspytkirtlen er fibrotisk snarere end lipomatøs. Genetisk test for mitokondrielle genomiske sletninger er tilgængelig.

andre knoglemarvssvigt syndromer:

• alvorlig medfødt neutropeni

– cytopenierne er klassisk begrænset til neutrofilstammen. Genetisk test er tilgængelig.,

• Dyskeratosis congenita

– Dette er forbundet med meget korte telomer længder i flere leukocyt-delmængder. Telomere længde test og genetiske test er tilgængelige.

• Fanconi anæmi

Dette er forbundet med øget kromosomale brud med mitomycin C (MMC) eller diepoxybutane (DEB).

• Diamond-Blackfan anæmi

– dette forekommer typisk med røde blodlegemer aplasi. Røde blodlegemer adenosindeaminase niveauer kan være forhøjet., Genetiske test er tilgængelig

• Brusk hår hypoplasi (cytopenier, metaphyseal dysostosis, skelet deformiteter, fine sparsomme hypopigmented hår, gastrointestinale misdannelser)

– i Forbindelse med mutationer i RNase MRP.

andre sjældne årsager til eksokrin pankreasdysfunktion, såsom Johanson-bli..ard-syndrom, kan overvejes.

hvilke personer er mest udsatte for at udvikle Sh .achman-Diamond syndrom:

SDS findes på tværs af forskellige racer og påvirker begge køn lige.,

en familiehistorie med SDS øger mistanken for denne lidelse, da den overføres på en autosomal recessiv måde. Alle søskende til en berørt proband skal testes for SDS, selv i mangel af kliniske fund.

hvilke laboratorieundersøgelser skal du bestille for at hjælpe med at stille diagnosen, og hvordan skal du fortolke resultaterne?

patienter bør evalueres for knoglemarvssvigt og eksokrin pankreasdysfunktion.

hæmatologi

• komplet blodtælling

– et komplet blodtælling med differentiel for at se efter cytopenier og makrocytose., Blodudstrygningen skal undersøges for dysplasi.

• knoglemarv undersøgelse

– En knoglemarvstransplantation behandling med aspirat og biopsi er nyttigt til at vurdere for marv fiasko, dysplasi, klonale cytogenetiske abnormiteter, eller leukæmiske transformation. Den aspirat skal sendes til morfologi, strygejern pletten for ring sideroblasts, cytogenetik, herunder FISH (fluorescens in situ hybridisering) undersøgelser for MDS, og flowcytometri. En biopsi anbefales at vurdere marvcellularitet.,

• Hæmoglobin F kan være forhøjede

Bugspytkirtlen

• Serum trypsinogen og pancreas isoamylase

– Serum trypsinogen og pancreas isoamylase er lav, men værdier er alders-afhængige. Trypsinogen er mere pålidelig hos yngre patienter, mens pancreas isoamylase er mere nyttige patienter 3 år eller ældre.

• fækalt fedt

forhøjet fækalt fedt målt i en 72 timers afføring (i fravær af tarmpatologi) plus en fed atretisk bugspytkirtel ved billeddannelsesundersøgelser.,

• Lav fækal elastase niveauer

• Pancreas stimulation test er generelt udskudt

– Pancreas stimulation test er generelt udskudt, til fordel for mindre invasive test ovenfor. Unormal pancreas enzym sekretion, efter stimulering test med cholecystokinin og secretin, er rapporteret i SDS.

gentest

mere end 90% af patienterne med SDS har bialleliske mutationer i sbds-genet placeret på kromosom 7., Disse almindelige mutationer er i overensstemmelse med en genkonverteringsbegivenhed fra det tilstødende stærkt konserverede pseudogen. Disse mutationer er c., en null-mutation, der resulterer i et for tidligt stopkodon, og c., en mutation, der forårsager en splejsningsfejl med kun små mængder produceret protein i fuld længde. Homo .ygositet for c. mutation er aldrig blevet fundet. Test af forældrene kan være nyttigt at bekræfte, at begge alleler er berørt, og for familierådgivning. Alle søskende til en berørt proband skal testes uanset om kliniske symptomer er til stede.,

Yderligere test, der er nyttige for medicinsk behandling

• Prothrombin tid til at teste for K-vitamin-afhængige koagulopati

• Vitamin A, D, E, og K-niveauer

• Rutine skelet-undersøgelse er blevet foreslået af nogle læger

– Andre læger anbefaler skelet-undersøgelse, hvis klinisk indiceret, eller i tilfælde, hvor diagnosen af SDS, er uklart. Stråleeksponeringen hos patienter med kræftprædispositionssyndrom skal afvejes mod de kliniske fordele ved undersøgelserne.,

hvilke billeddannelsesundersøgelser (hvis nogen) vil være nyttige til at stille eller udelukke diagnosen Sh ?achman-Diamond syndrom?

pankreasafbildningsundersøgelser, der viser en atretisk fedtpancreas, kan være nyttige til at stille diagnosen SDS. Ultralyd er praktisk, men bugspytkirtlen kan tilsløres af gastrisk luft. Magnetic resonance imaging (MRI) scanninger undgår også udsættelse for ioniserende stråling hos patienter med et kræft-tilbøjeligt syndrom. Bugspytkirtlen abnormiteter kan påvises på computertomografi (CT) scanninger.,

hvis du beslutter, at patienten har Sh ?achman-Diamond syndrom, hvilke behandlinger skal du straks starte?

den kliniske fænotype er meget variabel og kan omfatte et bredt spektrum af abnormiteter, der styrer håndteringen.

for patienter, der præsenterer MDS eller leukæmi, anbefales henvisning til et knoglemarvstransplantationscenter med ekspertise i behandling af SDS-patienter. Patienter med SDS oplever øgede toksiciteter relateret til transplantationsregimet og kræver ændrede konditioneringsregimer.,

for patienter med svære eller symptomatiske cytopenier kan understøttende foranstaltninger omfatte røde blodlegemer til anæmi eller blodpladetransfusioner til trombocytopeni. Leukoreducerede produkter kan minimere risikoen for allosensibilisering. Da SDS-patienter kan have immunologiske abnormiteter, bør bestrålede produkter overvejes. For at minimere risikoen for allosensibilisering i en lidelse, der potentielt kræver en knoglemarvstransplantation, undgås familiemedlemsrettede bloddonorer.,

patienter med tilbagevendende eller alvorlige infektioner i forbindelse med svær neutropeni (for eksempel absolutte neutrofiltal under 500) kan drage fordel af behandling med G-CSF. Dosis af G-CSF bør titreres til den mindste dosis, der er nødvendig for at holde neutrofiltallet inden for et passende interval. Data til vejledning i brugen af profylaktisk G-CSF hos asymptomatiske patienter uden en historie med infektioner er sparsomme. G-CSF ‘ s potentielle rolle i fremme af ondartet transformation forbliver et område med aktiv forskning., Hvor det er muligt, anbefales en knoglemarvsvurdering inden påbegyndelse af G-CSF. G-CSF bør ikke tilbageholdes, hvis det er klinisk indiceret til behandling af en alvorlig infektion.

pancreasen .ymtilskud og fedtopløselige vitamintilskud (A, D, E og K) skal gives som klinisk indiceret efter evaluering af en gastroenterolog.

mere definitive terapier?

den eneste helbredende behandling for de hæmatologiske komplikationer af SDS er en hæmatopoietisk stamcelletransplantation., Indikationerne for transplantation inkluderer alvorlige eller symptomatiske cytopenier, svær aplastisk anæmi, MDS og leukæmi. Marvcellularitet bør fortolkes i sammenhæng med de perifere blodtal, da biopsier er genstand for prøveudtagningsvariationer. Klonale cytogenetiske abnormiteter af uklar klinisk betydning bør overvejes sammen med marvmorfologi og perifert blodtal.

da øgede transplantationsrelaterede komplikationer er beskrevet hos SDS-patienter, anbefales nedsat intensitetsregimer i øjeblikket., Tidlig human leukocytantigen (HLA) typning af patienten og eventuelle søskende er nyttig til transplantationsplanlægning. Hvis Probanden bærer sbds-mutationer, skal alle potentielle søskendonorer testes for sbds-mutationer uanset symptomer. Hvis Probanden mangler kendte mutationer, skal der foretages omfattende evaluering af eventuelle potentielle søskendonorer inden endelig donorudvælgelse.

hvilke andre terapier er nyttige til at reducere komplikationer?

feber med neutropeni kræver hurtig medicinsk evaluering, blodkulturer og behandling med bredspektret antibiotika.,

regelmæssige tandundersøgelser og omhyggelig opmærksomhed på tandhygiejne er vigtige for at bevare tandhygiejne hos patienter med kronisk neutropeni.

tilstrækkeligt calciumindtag og regelmæssig vægtbærende træning for at minimere knogletab anbefales. Screening for behandlelige årsager til osteopeni, såsom skjoldbruskkirtelhormon og parathryoidhormonmangel, kan overvejes.

tidlige neurokognitive evalueringer tillader tidlig institution af interventioner for at maksimere læring og udvikling. Serielle vurderinger kan angives i forskellige aldre.,

patienter med hypogammaglobulinæmi behandles med intravenøse immunoglobulin (IVIG) infusioner i samråd med en immunolog.

Hvad skal du fortælle patienten og familien om prognose?

det kliniske spektrum af SDS er bredt. Genotype: fænotype korrelationer er ikke opstået på trods af omfattende undersøgelse til dato. Procentdelene af patienter, der vil udvikle alvorlig marvsvigt eller ondartet transformation i løbet af deres levetid, er ukendte.

hvad hvis scenarier.,

nogle patienter kan være asymptomatiske med kun milde cytopenier og ingen gastrointestinale symptomer. Disse patienter forbliver i risiko for marvsvigt eller ondartet transformation, så regelmæssige blodtællinger og knoglemarvsvurderinger anbefales. Hurtig evaluering af febrile sygdomme anbefales også, da neutrofiltalene kan falde under infektioner.

Marvhypocellularitet isoleret er ikke tilstrækkelig indikation for transplantation, hvis blodtællingerne er tilstrækkelige. Marvcellularitet er ikke ensartet, og biopsier er genstand for prøveudtagning., Mange SDS-patienter fortsætter med stabile blodtællinger på trods af tilsyneladende tomme knoglemarver ved biopsi.

Marvmorfologi kan forekomme mildt dysplastisk ved baseline og kan forveksles med MDS. Konsultation med en hæmatopatolog, der har erfaring med evaluering af SDS, anbefales.

tilstedeværelsen af cytogenetiske kloner af uklar klinisk betydning skal evalueres inden for rammerne af marvmorfologi og perifere blodtal. Nogle kloner kan forblive stabile eller forsvinde over tid., Cytogenetiske kloner, der, i mangel af andre abnormiteter, følger typisk en godartet eller ugidelig klinisk kursus i SDS patienter omfatter sletning og 20q isochromosome 7q. Når en cytogenetisk klon først vises, mere hyppige knoglemarv evalueringer for at vurdere potentielle progression kan være berettiget.

kemoterapi bør administreres med forsigtighed, da SDS-patienter kan opleve langvarige eller uhåndterlige cytopenier. Forberedelse til potentiel stamcellebackup bør indledes.,

alle søskende til en proband med sbds-mutationer skal testes uanset kliniske symptomer. Dette er især vigtigt under evaluering af potentielle søskendetransplantationsdonorer.nogle familier er interesseret i præimplantationsgenetisk diagnose til screening for SBDS-mutationer såvel som HLA-type. SBDS-mutationerne af den berørte proband skal være kendt. Passende rådgivning bør gives.

Patofysiologi

sbds-genet er lokaliseret på kromosom 7. Der er en tilstødende pseudogen, der deler 97% homologi til SBDS-genet., Størstedelen af sbds-genmutationer er konsistente med genkonvertering med den tilstødende pseudogen.

SBDS-genet koder for et stærkt evolutionært konserveret protein med et bredt vævsekspressionsmønster. Bevis til dato indikerer, at SBDS er et multifunktionelt protein. Gærorthologen Sdo1 spiller en rolle i dannelsen af det aktive modne ribosom gennem en vej, der involverer Tif6. Tif6 fungerer i 60 ‘erne ribosommodning og sammenføjning af 40’ erne til 60 ‘erne underenhed for at danne den modne 80’ er underenhed., Det humane sbds-protein kører ind i nucleolus og forbinder med 60 ‘ erne ribosom.

Andre arvelige marv manglende syndromer såsom Diamond-Blackfan anæmi og dyskeratosis congenita også påvirke ribosom homøostase, men gennem forskellige mekanismer. SBDS forbinder med den mitotiske spindel og stabiliserer mikrotubuli. Tab af SBDS er forbundet med genomisk ustabilitet. SBDS associerer også med f-actin og sbds tab resulterer i ændringer i actin polymerisering.

defekter i både de hæmatopoietiske celler og marvstromale celler fra SDS-patienter er beskrevet., Hæmatopoietiske celle-intrinsic defekter blev også påvist i en musetransplantationsmodel. Sbds ‘ rolle i marvstroma blev elegant demonstreret af en musemodel, hvor SBDS specifikt blev slettet i osteoprogenitorceller, men forblev intakt i de hæmatopoietiske celler. Disse mus med sbds-mangelfulde osteoprogenitorceller udviklede hæmatologiske abnormiteter, som ikke blev korrigeret ved transplantation af eksogent vildtype knoglemarv.

hvilke andre kliniske manifestationer kan hjælpe mig med at diagnosticere Sh ?achman-Diamond syndrom?,

vigtige eller usædvanlige spørgsmål/symptomer, der skal stilles om historien

da bugspytkirtelsymptomerne kan forbedres med alderen, skal der søges specifik historie om diarr.eller ildelugtende / fedtet afføring eller fed madintolerance under spædbarnet og den tidlige barndom.

en familiehistorie med cytopenier, medfødte anomalier, kræft i en usædvanlig ung alder eller overdreven toksicitet fra kemoterapi eller stråling kan tyde på et underliggende arveligt marvfejlsyndrom.,

en historie med osteopeni eller manglende trivsel hos en patient med marvsvigt rejser mistanke om et underliggende arveligt marvsvigt syndrom.

vigtige eller usædvanlige tegn eller fund ved fysisk undersøgelse

medfødte anomalier sammen med marvsvigt rejser mistanke om et arveligt marvfejlsyndrom. Det fulde kliniske spektrum af SDS forbliver uklart.

skeletabnormiteter såsom Thora may misdannelser kan være til stede. Mange knogleabnormiteter er kun tydelige på røntgen. Knogle abnormiteter kan variere over tid.,

Isochromosom 7.er almindeligt i SDS, men relativt sjældent i erhvervet MDS, og kan derfor give et fingerpeg om den underliggende diagnose.

hvilke andre yderligere laboratorieundersøgelser kan bestilles?

Store genkonverteringsmutationer kan blive savnet ved standard e .on-dirigerede sekventeringsmetoder. I tilfælde med en høj grad af klinisk mistanke kan der kræves yderligere genetisk test.

det er vigtigt, at fraværet af sbds-mutationer ikke udelukker diagnosen SDS hos patienter, der opfylder de kliniske diagnostiske kriterier for marvsvigt og eksokrin pankreatisk dysfunktion.,

det er sandsynligt, at yderligere endnu uidentificerede gener også kan forårsage SDS.

Hvad er beviset?

Bhatla, d, Davies, SM, Shenoy, S. “konditionering med reduceret intensitet er effektiv og sikker til transplantation af patienter med SH .achman-Diamond syndrom”. . vol. 42. 2008. s. 159-165. (Serie af SDS-patienter med succes transplanteret med en reduceret intensitetskonditioneringsregime.)

Myers, KC, Bolyard, A, Otto, C. “Variabel kliniske præsentation af Shwachman-Diamond Syndrom: opdatering fra North American Shwachman-Diamond Syndrom Registry”. Journal of Pediatrics., vol. 164. 2014. s. 866-870. (Nylig rapport om den kliniske præsentation af 37 genetisk bekræftede patienter med SDS.)

Dror, y, Durie, p, Gin .berg, H. “klonal udvikling i marger hos patienter med SH .achman-Diamond syndrom: en potentiel 5-årig opfølgningsundersøgelse”. . vol. 30. 2002. 659-669. (Longitudinal undersøgelse af hæmatologiske abnormiteter hos 14 SDS-patienter, der beskriver klonale marvcytogenetiske abnormiteter, kan være indolente eller forsvinde over tid.)

Ip, IPF, Dupuis, A, Ellis, L., “Serumpancreatiske en .ymer definerer pancreas fænotype hos patienter med SH .achman-Diamond syndrom”. . vol. 141. 2002. s. 259-265. (Undersøgelse af serum trypsinogen og pancreas isoamylase niveauer, som en skærm for pancreas fænotype hos patienter med SDS.)

Hauet, Q, Beaupain, B, Micheau, M. “hjerte-karsygdomme og medfødte hjertesygdomme i Shwachman-Diamond Syndrom: en national undersøgelse”. Int Tidende kardiologi. vol. 167. 2012. s. 1048-1050. (Rapport om hjertefund hos 102 genetisk bekræftede SDS-patienter.)