hun er ikke alene. Levofloxacin er en af en gruppe af lægemidler kaldet fluoroquinoloner, nogle af verdens mest almindeligt ordineret antibiotika. I USA i 2015, læger doled ud 32 millioner recepter for narkotika, hvilket gør dem til landets fjerde mest populære klasse af antibiotika. Men for en lille procentdel af mennesker har fluorquuinoloner udviklet et dårligt ry., På websites og Facebook-grupper med navne som Floxie Håb og Min Quin Historie, tusindvis af mennesker, der er faldet syg efter fluorquinolon behandling samles for at udveksle erfaringer. Mange af dem beskriver en ødelæggende og progressiv tilstand, som omfatter symptomer, der spænder fra psykiatriske og sensoriske forstyrrelser, problemer med muskler, sener og nerver, der fortsætter, efter at folk har stoppet med at tage stoffer. De kalder det at være’Flo .ed’.,
i årtier var reguleringsorganer og lægefaget skeptiske over for, at et kort kursus af antibiotika kunne have en så ødelæggende, langsigtet virkning. Men efter vedholdende kampagne via patientgrupper, holdning begyndte at ændre sig i 2008, hvor den AMERIKANSKE Food and Drug Administration (FDA) meddelte den første af, hvad der ville være en række stærke advarsler om bivirkninger af fluorquinolon narkotika, herunder seneruptur og irreversible nerveskader., I 2016 accepterede agenturet eksistensen af et potentielt permanent syndrom, som det kalder fluoro .uinolon-associeret handicap (f .ad), og anbefalede, at lægemidlerne var forbeholdt alvorlige infektioner. At flytte har udløst andre reguleringsmyndigheders til at tage antibiotika: Health Canada advaret læger i sjældne tilfælde af vedvarende eller invaliderende bivirkninger i januar 2017, og det Europæiske lægemiddelagentur (EMA) forventes at offentliggøre resultaterne af en sikkerhedsvurdering i år, efter en offentlig høring planlagt til juni.,
Fluoro Fluoruinoloner er værdifulde antibiotika og sikre for de fleste mennesker. Alligevel er de så vidt foreskrevet, at deres bivirkninger måske har skadet hundreder af tusinder af mennesker i USA alene, siger forskere, der arbejder med patienter for at fjerne f .ads årsager. Fluoroinuinolon toksicitet, siger de, giver et overbevisende eksempel på en spirende forståelse af, at antibiotika ikke bare skade mikrober — de kan alvorligt skade humane celler, også., Indtil for nylig har undersøgelser af bivirkningerne af antibiotika fokuseret på, hvordan medikamenterne forstyrrer det menneskelige mikrobiom, siger James Collins, en medicinsk ingeniør ved Massachusetts Institute of Technology i Cambridge. “Antibiotika forstyrrer også vores celler og på temmelig heftige måder,” siger han.
Den mørke side af fluoroquinoloner
Quinolon antibiotika, først udviklet i 1960’erne, dræber bakterier ved at blokere de enzymer, der kaldes klasse II topoisomerases, som normalt rede ud DNA under celledeling., Disse en .ymer skærer normalt DNA ‘ s dobbelte Heli., passerer en anden del af strengen gennem spalten og reparerer derefter udskæringen. Men quinuinoloner binder til en .ymerne og forhindrer dem i at reparere deres nedskæringer. I 1980’ erne tilføjede forskere fluoratomer til quinuinolonernes strukturer. Dette gjorde det muligt for antibiotika at trænge ind i væv i hele kroppen, inklusive centralnervesystemet, og øgede deres effektivitet mod en bred vifte af bakterielle infektioner.,
Nogle FDA-godkendt fluoroquinoloner blev hurtigt trukket tilbage fra markedet efter alvorlige bivirkninger, og flere dødsfald — trovafloxacin, trukket tilbage i 1999, beskadiget lever, for eksempel. Men andre blev det valgte stof både til alvorlige infektioner og til rutinemæssige klager, på trods af sjældne bivirkninger. “Disse er stærkt brugte stoffer, fordi de er meget effektive,” siger Joe de .eese, en biokemiker, der studerer Topoisomeraser ved Lipscomb University College of Pharmacy i Nashville, Tennessee., I 1990 ‘ erne blev ciproflo .acin (cipro) givet til amerikanske tropper, der tjener i Den Persiske Golf som profylakse i tilfælde af eksponering for miltbrandsporer. Og i 2001 steg salget af cipro efter en række terrorangreb, der involverede miltbrand; de amerikanske Centers for Disease Control and Prevention (CDC) anbefalede et 60-dages kursus for alle, der risikerer at blive udsat.
Men ved dette punkt, at nogle mennesker havde allerede signaleret potentielle problemer., I 1998, AMERIKANSKE journalist Stephen Stegt (nu på Columbia Journalism School i New York) udgivet en bog med titlen Bitre Piller om sin kones alvorlige og langvarige neurologiske reaktion til ofloxacin. Det hjalp med at udløse en bølge af rapporter på websebsteder som Adverseuinolone antibiotika Adverse Reaction Forum, som i 2001 var vært for mere end 5.000 stillinger. Den afdøde Jay Cohen, derefter en psykiater og medicinsk forsker ved University of California, San Diego, kontaktede patienter gennem websteder og offentliggjort 45 tilfælde studies1., Cohen advarede om, at nogle mennesker efter at have taget fluorquuinoloner havde udviklet alvorlige problemer i flere organer. Disse virkninger kom hurtigt og varede i måneder eller år.Cohens arbejde blev stort set afvist på det tidspunkt på grund af hans afhængighed af online fora. Men klager og patientanmodninger fortsatte., Fra 1980’erne til slutningen af 2015, som FDA har modtaget rapporter fra mere end 60.000 patienter beskriver hundredvis af tusindvis af ‘alvorlige uønskede hændelser” i forbindelse med den 5 fluoroquinoloner stadig er på markedet (mest almindeligt seneruptur, samt neurologiske og psykiatriske symptomer), herunder 6,575 rapporter om dødsfald. FDA siger, at rapporterne om bivirkninger, den modtager — sendt af lægemiddelproducenter, af læger og direkte af forbrugere — ikke kan bruges til at nå konklusioner om sværhedsgraden af problemer forbundet med medicin., Stadig har fluoro .uinolonerne tiltrukket flere klager end andre mere udbredte antibiotika. Og kun 1-10% af de utilsigtede hændelser er anslået til at være rapporteret til FDA, hvilket tyder på, at fluoroquinoloner kan have skadet hundreder af tusinder af mennesker i Usa alene, siger Charles Bennett, en haematologist ved University of South Carolina College of Pharmacy i Columbia. Bennett er også direktør for det sydlige netværk for bivirkninger, en statsfinansieret farmaceutisk sikkerhedshund, der har arbejdet med mennesker, der er ramt af fluorquuinoloner siden 2010.,
i 2008 annoncerede FDA ‘black bo.’ advarsler om senebrudd blandt dem, der fik antibiotika; i 2013 tilføjede det en risiko for irreversibel nerveskade. (Sådanne advarsler er placeret inde i en sort boks på narkotika etiketter, og gøre opmærksom på alvorlige eller livstruende risici.) Som advarsler monteret, lancerede patienter retssager mod producenter af stofferne og hævdede, at de ikke var blevet tilstrækkeligt informeret om risici., Disse sager er blevet vundet, tabt eller afgjort for ikke-afslørede beløb, og mange er stadig i gang; producenter hævder, at de håndterede risici på passende måde og arbejder med FDA for at opdatere sikkerhedsetiketter.
I November 2015, som FDA stemte for at anerkende FQAD som et syndrom på grundlag af 178 tilfælde, at agenturet betragtes som klare: ellers raske mennesker, der tog fluoroquinoloner til mindre lidelser og derefter udviklet invaliderende og potentielt irreversible conditions2., FDA bemærkede også et foruroligende mønster: fluoro .uinoloner havde en meget højere procentdel af handicap blandt deres alvorlige bivirkninger end andre antibiotika.
Mitokondrie-skader
Beatrice Golomb ved University of California, San Diego, har arbejdet i et årti med mennesker, der er ramt af fluoroquinoloner, der begynder med David Melvin, en politibetjent og en ivrig cyklist, der var nødt til at bruge en kørestol, efter at han blev givet levofloxacin for mistanke om epididymitis i 2007., Akkumulerende bevis, siger Golomb, antyder, at fluoro .uinoloner beskadiger mitokondrier, kraftpakkerne inde i humane celler, der udviklede sig fra symbiotiske, bakterielignende celler for milliarder af år siden. Denne form for skade kan påvirke hver celle i kroppen og forklare, hvorfor en lang række symptomer kan vises og blive værre med tiden.
mitokondriel toksicitet er et problem med mange klasser af stoffer, siger Mike Murphy, der studerer mitokondriernes biologi ved University of Cambridge, UK., Men fordi mitokondrier bevarer nogle ligheder med deres bakterielle forfædre, kan antibiotika udgøre en særlig trussel mod dem. Forskere har for eksempel vist, at aminoglycosidantibiotika kan forårsage døvhed ved at skade mitokondrier i hårcellerne i øren3.
Isolerede undersøgelser fra 1980’erne og fremefter har foreslået, at fluoroquinoloner forringe mitokondrie-funktion, men en 2013 study4 af Collins og hans kolleger er det mest overbevisende, siger forskere., De rapporterede, at antibiotika i flere klasser udløste o .idativ stress — en opbygning af reaktive, iltholdige molekyler-i mitokondrier, hvilket hæmmer deres funktion på tværs af en række pattedyrceller såvel som hos mus. “Vi var overraskede over, hvor stærk effekten var, og hvor almindelig effekten var på tværs af de forskellige klasser,” siger Collins. Men”de største effekter blev set i quinuinolonerne”.,
Farmaceutiske forskere havde spottet spørgsmål: i 2010, toksikolog, Yvonne Vilje og hendes kolleger hos Pfizer i Groton, Connecticut, rapporterede om et assay til påvisning mitokondrie-skade tidligt i stof udvikling5. De fandt, at nogle antibiotika påvirket mitokondrier og andre gjorde ikke. Alle fluorquinolon de testede beskadiget mitokondrier i humane leverceller — der, hvad de forskere, der er beskrevet som “en stærk effekt” ved terapeutiske koncentrationer, selv om Vil bemærk, at det ikke er muligt at ekstrapolere fra, at resultat, at de kliniske resultater.,
men potentialet for mitokondrielle skader er stadig ikke meget værdsat blandt antibiotika forskere og det medicinske samfund, siger Collins. “Jeg tror, at folk generelt antager, at antibiotika ikke påvirker pattedyrceller,” siger han. Et problem er, at der stadig ikke er nogen pålidelig biomarkør, som forskere kan bruge til at teste for mitokondrielle skader hos mennesker, binde cellelinjeforskning til klinisk erfaring. Det vides heller ikke præcist, hvordan fluoroinuinolonerne skader humane celler., En 2013 FDA-gennemgang af antibiotikas sikkerhed citerede for eksempel en 1996-undersøgelse 6, der rapporterede, at cipro forårsagede DNA-pauser i mitokondrier i en række pattedyrcellelinjer. Men Neil Osheroff, en biokemiker ved Vanderbilt University i Nashville, Tennessee, der studerer fluoroquinoloner, er tvivlsomt, om dette resultat. Han har lavet sine egne laboratorietests og fundet, at fluoroinuinoloner, der er ordineret af læger, ved terapeutiske koncentrationer har meget ringe effekt på human dna7., I mellemtiden, mitokondrie-skader er ikke den eneste teori i spil: en 2015 undersøgelse, udført på menneskers nyre cells8, rapporterede, at fluoroquinoloner kan binde sig til jern-atomer fra de aktive sites i flere enzymer, som ændrer DNA, hvilket fører til epigenetiske ændringer, der kan være relateret til nogle af narkotika bivirkninger.
på en konference i September sidste år rapporterede Bennett foreløbige data, der kunne antyde, hvorfor kun nogle mennesker udvikler alvorlige bivirkninger fra fluorquuinoloner., Han tog spytprøver fra 24 personer, der rapporterede neuropsykiatriske bivirkninger — såsom hukommelsestab, panikanfald og depression — og fandt, at 13 af dem (57%) delte en genvariant, der normalt ses hos kun 9% af befolkningen. Bennett afslører ikke genets identitet, fordi han har en patentansøgning i gang, men han siger, at det ser ud til at være et sted relateret til dårlig metabolisme af quinuinolonerne. En sådan mutation kan forårsage farligt høje niveauer af lægemidlet at akkumulere i celler, herunder i hjernen., Bennett gennemfører nu et forsøg med 100 flere deltagere for at se, om han kan replikere resultatet. I så fald kan det føre til en genetisk test for at identificere mennesker, der ikke bør gives stofferne.
manglende støtte
de fleste forskere spurgte Af natur om fluoro .uinoloner sagde, at der er behov for mere forskning for at forstå deres bivirkninger. Collins håber at udforske mitokondriel skade ved antibiotika i andre dyremodeller. Han og Murphy har også fundet, i lab studies4,9, der giver antioxidanter sammen med fluoroquinoloner ser ud til at afbøde virkningerne på mitokondrier., Murphy er interesseret i forsøg for at undgå mitokondriel toksicitet i lægemidler; han ejer aktier i et selskab, der sigter mod at oprette nogle. Men sådanne forsøg er vanskelige og dyre, især for lægemidler, der gives i nogle gange livstruende situationer, siger han. Golomb gennemfører i øjeblikket en ufunderet online-undersøgelse for at indsamle information om tusinder af patienters oplevelser. Hun håber, at det vil føre til hypoteser om, hvad der kan afbøde skader, der derefter kunne testes i kliniske forsøg. Men lidt støtte er tilgængelig. Det er typisk for forskning i lægemiddelsikkerhed., Undersøgelse af medicin, der har været på markedet i årevis, er ikke en prioritet for forskningsagenturer som de amerikanske National Institutes of Health, siger Bennett. Producenter har ikke et incitament til at finansiere sikkerhedsundersøgelser efter markedsføringen, især for ikke-patenterede lægemidler som cipro og levoflo .acin, hvor langt størstedelen af salget kommer fra generiske virksomheder. “Så der er virkelig ingen til at forkæmpe dette arbejde,” siger Bennett.en anden faktor er forskernes modvilje mod at offentliggøre resultater, som medicinalfirmaer måske finder ugunstige., “Der er en lang historie med negative handlinger mod mennesker, der udsætter stof-og kemiske skader,” siger Golomb. Hun citerer en liste lavet af lægemiddelfirmaet Merck af læger, der kritiserede det antiinflammatoriske lægemiddel Vio.. (rofeco .ib), som blev trukket tilbage fra markedet over en øget risiko for hjerteanfald og slagtilfælde. Ifølge interne e-mails, der blev læst op i retten i 2009 som en del af en vio..-sag i Australien, indeholdt en liste, der blev sendt blandt Merck-medarbejdere, lægernavne med etiketterne “neutralisere”, “neutralisere” eller “miskreditere” ved siden af dem., (Merck svarede ikke på Nature ‘ s anmodning om kommentar.) Aggressive taktikker er” et meget stort problem”, siger Bennett, der siger, at han tidligere er blevet truet af medicinalfirmaer.
for Osheroff er der mere presserende bekymringer over fluorquuinoloner, såsom hvordan man bekæmper fremkomsten af antibiotikaresistente infektioner og udvikler nye antibiotika. Men han og andre forskere er enige om, at læger ikke bør ordinere fluoroquinoloner til relativt mindre infektioner, når de kunne bruge andre stoffer. FDA ‘ s advarsler på lægemiddeletiketter har imidlertid været langsomme med at producere resultater., Recepter for lægemidlerne faldt ikke mellem 2011 og 2015, ifølge CDC (se ‘Overordinerede antibiotika’). Dette antyder, siger Bennett, at officielle advarsler ikke har været nok til at få læger til at ændre deres vaner. Etiketterne for fluorquuinoloner alene har ændret sig omkring 20 gange i de sidste 4 eller 5 år, siger han. “Det er næsten umuligt for læger at følge med.,”Stadig, OS recepter af fluorquinolon antibiotika gjorde falde med omkring 10% i 2016, og totaler for første halvår af 2017 foreslår, at recepter faldt igen sidste år, i henhold til offentliggjorte tal, der gives til Naturen ved at IQVIA, en sundheds-data firma i Durham, North Carolina. i mellemtiden klager van Staveren i Amsterdam over, at hun trods sin medicinske uddannelse stadig ikke kan finde en læge, der tror på hende. Hun venter på, at EMA fremsætter sine anbefalinger, og håber, at den vil følge FDA ved at anerkende f .ad og advare om det., (EMA afviste at kommentere, mens gennemgangen er i gang.) “Jeg vil have, at læger skal informeres om risiciene, uanset hvor sjældne eller ej de er,” siger van Staveren. “Jeg vil have advarsler overalt, og jeg vil have advarslerne taget alvorligt.”