Interstitiel lungesygdom har en dårlig prognose med reumatoid arthritis: resultater fra en begyndelse kohorte

Abstrakt

Mål. Pulmonale komplikationer af RA er godt beskrevet. Selvom nogle er godartede, har interstitiel lungesygdom (ILD) en dårlig prognose. Få RA inception kohorter har rapporteret natural history of ILD relateret til RA (RA-ILD). Vi undersøger dens forekomst, resultat og prognostiske indikatorer.

metoder., Ekstra-artikulære træk og comorbiditet er blevet registreret årligt i en veletableret inception kohorte af RA med en 20-årig opfølgning. Standard kliniske, laboratorie-og radiologiske målinger af RA blev registreret ved baseline og årligt. Nærmere oplysninger om dødsfald blev leveret af et nationalt centralt register.

konklusioner. RA-ILD er et vigtigt og tidligt træk ved RA. Det er relateret til sygdomsaktivitet og har en dårlig prognose. Yderligere undersøgelser er nødvendige for at afgøre, om screening for lungesygdom ville identificere disse patienter på et tidligere tidspunkt.,

introduktion

lungesygdomme i RA er almindelige og velkendte som enten ekstraartikulære træk, kendte foreninger eller som co-eksisterende patologi, der kan komplicere håndteringen af RA . Interstitiel lungesygdom (ILD) er en progressiv fibrøse sygdom af lungeparenkymet, der omfatter et bredt spektrum af lidelser, der varierer meget i deres kliniske præsentation, natural history, patologi, patogenese, prognose og behandling., ILD er forbundet med en række bindevævssygdomme (CTD-ILD), og selvom det er undersøgt omfattende i SSc, er det også godt anerkendt i RA (RA-ILD). Lidt vides om dens ætiologi, selvom genetiske og miljømæssige faktorer begge kan spille en rolle, og nogle DMARDs, såsom Mt., er blevet impliceret.

i 2002 omdefinerede American Thoracic Society og European Respiratory Society den nomenklatur, der nu bruges til akutte og kroniske diffuse parenkymale lungesygdomme. Denne klassificering kombinerer det histopatologiske mønster set på lungebiopsi med klinisk information ., ILD er en undergruppe af meget heterogene akutte og kroniske sygdomme, hvoraf nogle kan løse spontant (fx sarcoidose), men andre er karakteriseret ved fremadskridende fibrose, herunder idiopatisk pulmonal fibrose (IPF), RA-ILD og CTD-ILD. Estimaterne for populationshyppigheden af IPF varierer fra 3,62/100 000 i Sydspanien til henholdsvis 31,5/100 000 og 26,1/100 000 hos mænd og kvinder i USA .

forskellige aspekter af ILD i RA er rapporteret i case–control-undersøgelse , En retrospektiv undersøgelse og prospektive undersøgelser, men få i startkohorter ., Få har sammenlignet RA – ILD med IPF . Den rapporterede prævalens af RA-ILD varierer fra 19 Til 44%. Inkonsekvensen af disse estimater af IPF og RA-ILD kan delvis skyldes forskelle i diagnostiske kriterier, metoder til påvisning og rapportering og kan undervurdere den sande forekomst. RA-ILD er ofte asymptomatisk, i det mindste oprindeligt. Klinisk påvisning er rapporteret at være <5% ved anvendelse af almindelig radiologi, men 20-30% med højopløsnings-CT (HRCT) .

terapeutiske muligheder er i øjeblikket begrænsede, og forudsigelige markører er utilstrækkelige., Histologisk undertype er den stærkeste prognostiske markør for ILD, men der findes debat om, hvorvidt dette gælder på tværs af alle undertyper, inklusive RA-ILD .

i en prospektiv undersøgelse af dødelighed hos RA rapporterede vi hjerte-kar-sygdomme som den mest almindelige dødsårsag, og dette steg sammenlignet med befolkningstall. Et uventet fund var antallet af dødsfald fra RA-ILD (6%), og dette var den eneste klassiske ekstraartikulære manifestation af RA, der blev optaget på dødsattester som den vigtigste eller bidragende dødsårsag ., Denne inception cohort, den tidlige reumatoid Arthritis undersøgelse (epoker), har også langsgående data om større comorbiditeter i RA fulgt i op til 23 år. Vi rapporterer om RA-ilds naturlige (behandlede) historie i denne kohort og undersøger mulige lægemiddelvirkninger og forudsigelige faktorer.

Patienter, materialer og metoder

i alt 1460 hinanden følgende patienter med diagnosen RA blev rekrutteret mellem 1986 og 1998 fra ni centre, der repræsenterer alle sociale lag i England. Indgangskriterier inkluderede <2 års symptomer og ingen tidligere behandling med DMARDs., Baseline og årlige vurderinger omfattede standard kliniske, laboratorie, funktionelle og socioøkonomiske detaljer, som tidligere beskrevet . Disse omfattede ACR kriterier, hævede og ømme fælles tæller, HAQ, smerte score målt ved hjælp af en visuel analog skala, ESR, RF og anti-atomkraft-antistof (ANA) titres, BMI og hånd/fod røntgenbilleder. Siden undersøgelsen begyndte i 1986, er den oprindelige tre-variable disease activity score (DAS) blevet brugt, som er en sammensætning af hævede og ømme ledtællinger og ESR ., Klinikere registrerede ekstra-artikulære og co-eksisterende medicinske tilstande årligt, dødsårsager, hvis de er kendt, og alle indlæggelsesepisoder. Rygningsdata er ufuldstændige, fordi de ikke blev indsamlet oprindeligt, men blev tilføjet fra 1998 på grund af dets anerkendte betydning. HLA-DRB1 genotyping blev udført i en undergruppe af 954 patienter som tidligere beskrevet for at bestemme delt epitop (SE) status . Socioøkonomiske grupperinger var baseret på folketællingsbaserede Carstairs deprivationskvintiler .,

RA-ILD case definition

fuld og rutinemæssig screening for lungesygdom for alle patienter blev ikke inkluderet i denne undersøgelse. Patienter med pulmonal symptomer eller kliniske funktioner blev yderligere undersøgt som en del af standard klinisk praksis, som omfattede almindelig radiologi, lungefunktion test og HRCT, hvis RA-ILD var mistænkt. Hos 43 patienter var diagnosen RA-ILD baseret på kliniske røntgen-og HRCT-fund i brystet. De fleste af disse patienter havde også lungefunktionstest (detaljer ikke kendt), men ingen havde lungebiopsi., Hos ni patienter blev diagnosen kun mistænkt terminalt og registreret ved obduktion og/eller på dødsattester.

dødsattester

alle epoker patienter spores af National Health Service Central Register. Dødsattester leveres og kodes af Office for National Statistics (ONS) ved hjælp af den internationale klassifikationskode (ICD-10). Kun patienter, der ikke er registreret hos en praktiserende læge i Storbritannien, eller som flyttede permanent fra Storbritannien, vil ikke blive registreret under dette system., Dødsattester var ikke tilgængelige for fem patienter, der vides at være døde. Certifikatoplysninger blev krydsrefereret med både epoker-databasen og medicinske poster for præ-morbid tilstande og hospitalsepisoder som tidligere beskrevet . Dødssteder var hovedsageligt hospitaler (64% af det samlede antal, 82% RA-ILD), resten på hospicer, plejehjem eller hjem. Obduktioner blev udført i 22% (18% af RA-ILD dødsfald).

behandlingsprofiler

alle centre fulgte rammerne af Det Forenede Kongeriges retningslinjer for forvaltning af RA., Et tusinde to hundrede og treogtyve (84%) patienter modtog mindst en DMARD, startede med en median på 2 måneder fra præsentationen. Sekventiel monoterapi var standardpraksis, hvor’ step up ‘ – kombinationsbehandling var forbeholdt mere alvorlig sygdom. Af de patienter, der blev behandlet med DMARD ‘ er, havde 55% mere end en DMARD.

de mest almindeligt anvendte DMARD ‘ er var SS. (70%) og Mt. (42%). De resterende patienter (16%) blev behandlet med NSAID ‘ er og/eller lavdosis steroider. Patienter med RA-ILD modtog forskellige kombinationer af steroider, a .a og cyclophosphamid med variabel klinisk respons., Ingen af vores patienter modtog biologiske stoffer under opfølgningstiden for denne analyse.

statistisk analyse

summariske statistikker viser kliniske karakteristika ved baseline. Den årlige incidens og den 15-årige kumulative incidens blev beregnet pr.1000 patientår og pr. 1000 population med 95% CIs. Kumulativ forekomst og overlevelse efter diagnosen RA-ILD blev beregnet ved hjælp af Kaplan–Meier-metoden. Enkelt hazard ratios (Timer) blev beregnet ved hjælp af Cox proportional hazards regression. Variabler med signifikansværdier af p < 0.,1 blev inkluderet i multivariate Co.proportional ha .ards regressionsmodeller for forekomsten af RA-ILD og overlevelse fra diagnose af RA-ILD. Kliniske Baseline-træk blev anvendt som prediktorer i incidensmodellerne, hvorimod kliniske træk ved besøget forud for RA-ILD-diagnosen blev anvendt i overlevelsesmodellen. Derudover blev de forudsigelige værdier af Ha., VAS-smerte, ESR og DAS i det tidlige sygdomsforløb også vurderet ved at beregne arealet under kurven (AUC) i de første 3 år., AUC blev divideret med antallet af tilgængelige dataværdier for at sikre sammenlignelighed med personer med <3 års opfølgning.

resultater

demografi

tabel 1 opsummerer baselinekarakteristika for hele kohorten (n = 1460). Den samlede tid på risikoen var 12 586 person-år; median follow-up var 10 år med et maksimum på 23 år, i hvilket tidsrum RA-ILD blev diagnosticeret klinisk og med HRCT i 43 patienter (2.9%), og i yderligere 9 (0.6%) uhelbredeligt eller ved obduktion., Dmard blev brugt i 86% (>1 i 65%) i RA-ILD og i 84% (>1 i 51%) i den resterende del. Type DMARD og mediantiden til første DMARD var den samme for begge grupper (SS.74%, 2 måneder). Fem hundrede og seksogfirs (41,5%) og 24 (50%) modtog mt.ved en median på henholdsvis 49 og 35 måneder fra baseline. Hos 13 patienter blev MT.startet før diagnosen RA-ILD, men hos kun 1 patient blev Mt. antaget at være muligvis relateret.

forekomst

RA-ILD blev diagnosticeret hos 52 patienter., Den var allerede til stede ved baseline-vurderingen i 12 af dem og udviklede sig i yderligere 12 inden for 3 års opfølgning, hvilket indikerer et tidligt træk i denne kohorte. Den årlige incidens blev 4.1/1000 (95% CI 3.0, 5.4). Figur 1 viser den kumulative incidens af RA-ILD, som på 15 år er på 62,9/1000 (95% CI 43.0, 91.7).

Funktioner ved baseline og prædiktive faktorer

Rå Timer er angivet ældre alder (P < 0.001), øget baseline ESR (P = 0.001) og øget baseline HAQ (P = 0.045) som er signifikant associeret med en øget risiko for udvikling af RA-ILD (Tabel 2). Køn, socio-økonomisk status, rygning, HLA-DRB1 SE, baseline RF og ANA titres, DAS, VAS smerte, knuder og X-ray erosioner var ikke forbundet med en øget forekomst (P > 0.05). Det var heller ikke den tidligere brug af Mt.., Alder, baseline ESR og ha.blev indgået i en multivariat Co. Proportional farer regressionsmodel.

resultat af RA-ILD

(i) overlevelse: af de 52 patienter døde 39 med RA-ILD, svarende til 7% af alle dødsfald i kohorten. Årsag til dødsfald blev tilskrevet RA-ILD i 28 (primære i 21, sekundære i 7), og i den resterende del dødsattester optaget bronkopneumoni (i 4), iskæmisk hjertesygdom (3), hjertesvigt (i 2), lungeemboli (i 2), cerebrovaskulær sygdom (i 2) og diverse (i 5)., Kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) var en medvirkende årsag hos fem patienter, og en patient havde træk af både RA og sklerodermi. Ingen udviklede eller døde af lungekræft eller andre maligniteter undtagen en patient, der med succes blev behandlet for Hodgkins lymfom. Co-eksisterende lungesygdomme i livet omfattede KOL (seks patienter) og bronchiectasis (en patient). RA-ILD blev ikke registreret på dødsattester i 11, der havde diagnosen baseret på Klart dokumenterede kliniske og HRCT-fund i medicinske poster., Hos ni patienter blev diagnosen RA-ILD kun stillet terminalt eller ved obduktion, og hos fem af disse var overlevelse fra diagnose af RA <12 måneder.

figur 2 viser all-cause mortality survival-funktionen for de 43 patienter, hvor diagnosen RA-ILD ikke blev foretaget terminalt eller ved obduktion. Median overlevelse tid var 3 år, med en 5-års overlevelse på 38.8% (95% CI 23.3, 54.1).

(ii) Rå Timer viste, at kun VAS smerte på besøg, før diagnosen RA-ILD var signifikant relateret til overlevelse (P = 0.048). Dog ældre alder ved diagnose (P = 0.065), socio-økonomisk status (P = 0.054) og øget ESR på besøg, før RA-ILD diagnose (P = 0.084) var borderline betydelige, og de blev inkluderet i den multivariate analyse. Se., RF og ANA titre, DAS, rygning, HLA-DRB1 SE og Mt. brug var ikke relateret til værre overlevelse., En co.proportional ha .ards regressionsmodel (tabel 2) viste, at kun ældre alder var forudsigelig for død. Effekten vedrører en 53 53% stigning for hvert årti ældre, at en person er ved diagnosen RA-ILD. Risiko for død var næsten dobbelt hos patienter med lav socioøkonomisk status, selv om dette ikke var statistisk signifikant.

Diskussion

Den foreliggende undersøgelse er identificeret 52 patienter med RA-ILD, i relation til en årlig incidens på 4.1/1000 og en 15-årig kumulativ incidens på 62,9/1000. Den årlige forekomst af RA-ILD blev rapporteret som 2, 6 / 1000 af .olfe et al., , selvom disse tal ikke er direkte sammenlignelige, fordi de var baseret på indlæggelse af ILD. RA-ILD var et tidligt træk ved RA i vores undersøgelse, 25% allerede diagnosticeret ved præsentationen. Median overlevelse efter diagnose af RA-ILD var kun 3 år, et tal, der ser ud til at have ændret sig lidt i undersøgelser offentliggjort i de sidste 30 år . Negative prognostiske faktorer var ældre alder og målinger af sygdommens sværhedsgrad.

RA-ILD var den tredje mest almindelige tilstand i en retrospektiv undersøgelse af ekstra-artikulær RA (46-årige kumulative incidens 6.8%) ., De fleste af de andre undersøgelser har kun rapporteret forekomst, tal, der varierer betydeligt afhængigt af sygdomsdefinition og diagnostiske metoder. Gabbay et al. beregnet forekomsten fra en undersøgelse af 36 tidligt begyndende RA-patienter i henhold til røntgenbillede af brystet (6%), DTPA-scanning (15%), lungefunktionstest (22%), HRCT (33%), bronchoalveolar skylning (52%) og technetium-scanning (15%). Revisionen af nomenklatur og diagnostiske kriterier for ILD, der blev offentliggjort for nylig, kan gøre sammenligninger mellem undersøgelser vanskelige .

prognose efter diagnose af RA-ILD var sammenlignelig med tidligere forskning., Ra-ilds naturlige historie er rapporteret i en 2-årig prospektiv undersøgelse hos 29 patienter, hvoraf 10 forværredes (seks dødsfald, fire fra respirationssvigt), 15 forblev stabil og 4 gik tabt til opfølgning . Akira et al. rapporteret en gennemsnitlig overlevelse på 3 år (interval 4 måneder til 7 år) hos 29 patienter fulgt op i 3-108 måneder med CT-diagnosticeret lungesygdom. I lighed med vores fund var overlevelse relateret til patientens alder på diagnosetidspunktet og sygdommens sværhedsgrad., Desuden rapporterede Hakala lignende tal hos 57 patienter indlagt for diffus interstitiel fibrose, hvor median overlevelse var 3, 5 år efter diagnosen, med en 39% 5-årig overlevelsesrate.

da .son et al. rapporterede sygdommens naturlige historie i deres prospektive undersøgelse af 150 RA-patienter, der deltog i reumatologi ambulante afdelinger. I modsætning til resultaterne af den foreliggende undersøgelse var forekomsten af RA-ILD ved HRCT 19% og hovedsageligt retikulær i 80%, og co-eksisterende emfysem blev fundet i 41%., Fireogtredive procent havde betydelig forringelse over en 2-årig periode, og 14% døde af åndedrætssvigt. Denne undersøgelse screenede patienter med HRCT, en mere følsom metode end konventionel røntgenbillede af brystet. Epoker-patienter blev ikke rutinemæssigt screenet for RA-ILD og fik kun røntgenbilleder i brystet udført, hvis det var klinisk indiceret eller før Mt.-behandling. Som et resultat kan vores incidensestimater være nedad partiske og kan have udelukket patienter med mildere RA-ILD.,

fra tidligere rapporter ser RA-ILD ud til at være mere almindelig ved indstillingen af ældre alder, sygdommens sværhedsgrad, høj RF, subkutane knuder og mandlig køn . I vores undersøgelse var de eneste tidlige funktioner med forudsigelig værdi alder, ESR og ha.. Den ældre debutalder (gennemsnit 64 år) svarede til andre undersøgelser . De fleste undersøgelser rapporterer højere RF-titre i ekstra-artikulær RA, inklusive lungefunktioner, men der er lidt information om RF og sværhedsgraden af ekstra-artikulær manifestation., Vi har tidligere rapporteret, at RA-patienter, der bærer bestemte HLA-DRB1 SE-genotyper, har øget risiko for dødelighed som følge af hjerte-kar-sygdomme og malignitet, men ikke for RA-ILD . Den foreliggende undersøgelse tilføjer yderligere bevis for, at HLA-DRB1 se-genotypen ikke er relateret til RA-ILD.

Saag et al. har forsøgt at bestemme de vigtige kliniske prædiktorer for radiografisk og fysiologiske abnormiteter vejledende af RA-ILD ved at analysere en ikke-kohorte af 336 patienter med RA-ILD., Pack-års cigaretrygning forblev en betydelig forudsigelse af lav diffusionskapacitet, lav strømningsvolumenkapacitet og interstitielle abnormiteter på røntgenbillede af brystet. Der er nogle beviser for, at præsentationen af ILD kan blive påvirket af rygning og øger hastigheden af faldende lungefunktion. Rygning er relateret til forskellige patologiske og histologiske abnormiteter i lungerne, men kun få undersøgelser har rapporteret om rygning og ILD. Rajasekaran et al., fandt, at rygningshastigheden var højere hos patienter med ILD-RA sammenlignet med IPF, men lungefunktions-og gasoverførselstest viste ingen signifikante forskelle mellem grupperne.

i vores undersøgelse var tidligere eller nuværende rygning ikke relateret til udviklingen af RA-ILD, og det var heller ikke relateret til overlevelse hos dem, der udviklede RA-ILD. Da rygeoplysninger imidlertid ikke blev indsamlet i over en tredjedel af epoker-kohorten, kan analysen, især af RA-ILD-overlevelse, have lidt af lav statistisk styrke.,

hvorvidt MT.prædisponerer for RA-ILD og / eller er relateret til dens progression er kontroversielt, og data fra kontrollerede studier er begrænsede. De fleste undersøgelser siden har ikke vist en klar sammenhæng mellem Mt.og RA-ILD. Det er imidlertid velkendt, at Mt .kan inducere akut pneumonitis. En nyere undersøgelse fandt ingen sammenhæng mellem Mt. – Terapi og progression af kronisk lungefibrose , og der er ikke observeret nogen korrelationer mellem lungesygdomme i RA og Mt. dosering., Selvom vores undersøgelse ikke var designet til at besvare disse problemer, fandt vi ingen dokumentation for et negativt forhold mellem Mt.og RA-ILD. MT. – brug var lavere i epoker end den nuværende praksis, men var typisk for 1980 ‘erne og 1990’ erne i Storbritannien. Ingen af vores patienter modtog biologiske stoffer under opfølgningstidspunktet for denne analyse, og vi var derfor ikke i stand til at vurdere nogen tilknytning.

de vigtigste styrker i denne startkohort er længden af opfølgningen hos et stort antal patienter, detaljer om indtræden og typer af større komorbiditeter og dødsårsager hos alle patienter, der døde., Disse faktorer kan tegne sig for nogle af de forskelle, der ses med andre undersøgelser. Undersøgelsens begrænsninger omfatter manglende detaljerede oplysninger om sværhedsgraden af co-eksisterende forhold, herunder RA-ILD, for hvilke den eneste resultatmåling var overlevelse. Den sande baseline-prævalens og kumulative incidenstal kan undervurderes, fordi den rutinemæssige screening for lungesygdomme hverken var en del af undersøgelsen eller normal klinisk praksis. Mild RA-ILD med en god prognose kan have undgået detektion., Da forekomsten var lav, blev analysen af overlevelse efter diagnose af RA-ILD underdimensioneret. Kun yderligere undersøgelser vil påvise, om forbedret overlevelse forekommer som et resultat af tidligere påvisning med HRCT, nu mere udbredt og tidligere mere intensiv terapi til at undertrykke RA-ILD.sammenfattende har vores undersøgelse vist, at RA-ILD er en vigtig comorbiditet i tidlig RA og har en dårlig prognose. Da dette er relateret til måling af sygdomsaktivitet, rejser det to spørgsmål. For det første, om screening for lungesygdom i RA ville være praktisk og produktiv., Det er sandsynligt, at reumatologer kunne identificere og diagnosticere disse patienter på et tidligt tidspunkt før de åbenlyse lungesymptomer, der ville bede om henvisning til en brystlæge. For det andet muligheden for mere intensive interventionsmetoder . Dette er i øjeblikket vigtigt i betragtning af de sikkerhedsmæssige bekymringer ved biologiske terapier og lungesygdomme, der for nylig er blevet rapporteret . RA fælles sygdom i sig selv bør undertrykkes aktivt som en del af den nuværende gode praksis., Kun yderligere undersøgelser kan undersøge, om de mere effektive terapeutiske midler, vi i øjeblikket har til at undertrykke sygdomsaktivitet i RA (f.eks. biologiske stoffer), vil påvirke forekomsten og resultatet af RA-ILD.

Tak

forfatterne er mest taknemmelig for, at Forskning og Design Service, University of Hertfordshire, reumatologi forskning sygeplejersker på de enkelte EPOKER center og Fru Marie Jagt efter hjælp i forberedelsen af dette manuskript.,

Finansiering: TIDSALDRE modtaget tilskud fra Arthritis Research Campaign (ARC) og British United Providence Association (BUPA) Foundation.

oplysende erklæring: forfatterne har erklæret ingen interessekonflikter.

Forfatter noter