5.1 Farmakodynamiske egenskaber
virkningsmekanisme.
Telmisartan fortrænger angiotensin II med meget høj affinitet fra sit bindingssted på AT1-receptor subtype, som er ansvarlig for handlinger af angiotensin II. Telmisartan ikke udviser nogen partiel agonist-aktivitet på AT1-receptoren. Telmisartan binder selektivt med AT1-receptoren og afslører ikke relevant affinitet for andre receptorer og hæmmer heller ikke humant plasma renin eller blokerer ionkanaler., Den klinisk relevante virkning af AT1-receptorblokade er at sænke blodtrykket ved hæmning af angiotensin II-medieret vasokonstriktion, hvilket fører til reduktion af systemisk vaskulær resistens. Under administration med telmisartan, fjernelse af angiotensin II negativ feedback på renin sekretion resulterer i øget plasma-renin aktivitet, som igen fører til stigninger i angiotensin II i plasma. På trods af disse stigninger indikerer antihypertensiv aktivitet og undertrykte aldosteronniveauer effektiv angiotensin II-receptorblokade., Telmisartan hæmmer ikke angiotensin-konverterende en .ym (kininase II), som også nedbryder bradykinin. Det forventes derfor ikke at forstærke bradykininmedierede bivirkninger eller forårsage ødemer.
hos mennesker hæmmer en 80 mg dosis telmisartan næsten fuldstændigt den angiotensin II fremkaldte stigning i blodtrykket. Den hæmmende effekt opretholdes over 24 timer og kan stadig måles op til 48 timer.
efter administration af den første dosis Micardis indtræder antihypertensiv aktivitet gradvist inden for 3 timer., Den maksimale reduktion i blodtrykket opnås normalt 4-8 uger efter behandlingsstart.
Med ambulant blodtryk overvågning og konventionel blodtryksmåling, 24-timers igennem til toppen forhold til 40-80 mg doser af telmisartan var > 70% for både systolisk og diastolisk blodtryk.
hos patienter med hypertension reducerer telmisartan både systolisk og diastolisk blodtryk uden at påvirke pulsfrekvensen., Den antihypertensive virkning af telmisartan er uafhængig af køn eller alder, og er blevet sammenlignet med antihypertensiva, herunder amlodipin, atenolol, enalapril, ramipril, hydrochlorthiazid, lisinopril og valsartan. Telmisartan (40-120 mg dailyn gang dagligt) er mindst lige så effektivt som amlodipin (5-10 mg) og atenolol (50-100 mg .n gang dagligt). Telmisartan (20-80 mg én gang dagligt), svarer til, at enalapril (5-20 mg én gang dagligt) og telmisartan (40-160 mg én gang dagligt) er sammenlignelig med, at lisinopril (10-40 mg én gang dagligt) (se Afsnit 5.1 Farmakodynamiske Egenskaber, Kliniske forsøg).,
Efter den første dosis af telmisartan, forekomsten af symptomatisk ortostatisk hypotension med symptomer alvorlig nok til at blive rapporteret som en negativ begivenhed i 3445 patienter blev 0.4% (14/3445).
ved pludselig ophør af behandlingen vender blodtrykket gradvist tilbage til forbehandlingsværdier over en periode på flere dage uden tegn på rebound-hypertension.
kliniske forsøg. Behandling af hypertension.
Micardis ‘ antihypertensive virkning blev undersøgt i tre pivotale, kortvarige (8-12 uger) placebokontrollerede kliniske forsøg, hvor der blev undersøgt et interval på 40-160 mg dagligt., Undersøgelserne omfattede i alt 908 patienter med hypertension (diastolisk blodtryk på 95-14 mmHg), hvoraf 483 var randomiseret til at modtage telmisartan. Et af undersøgelserne var en 12 ugers fastdosisundersøgelse, hvor telmisartan (40-160 mg), enalapril 20 mg og placebo blev sammenlignet. De to andre var dosis titreres undersøgelser; en sammenligning af telmisartan (40 og 80 mg og 80 til 120 mg), atenolol (50 til 100 mg) og placebo over en 8 ugers periode, andre at sammenligne telmisartan (40 til 80 til 120 mg), amlodipin (5 til 10 mg) og placebo over en 12 ugers periode., En gang dagligt gav doser på 40-160 mg statistisk og klinisk signifikante fald i både systolisk og diastolisk blodtryk.
Sidste trug aflæsninger af gennemsnitlige fald i placebo trækkes systolisk/ diastolisk blodtryk i fast dosis undersøgelse var på 12,4 ± 2.2/7.5 ± 1.3 mmHg (40 mg dosis) og 12,6 ± 2.2/7.9 ± 1.3 mmHg (80 mg dosis). Dosis titreres regimer nået betyde fald i placebo trækkes systolisk/ diastolisk blodtryk på 9,2 ± 3.0/5.7 ± 1.5 mmHg (40 og 80 mg titreret regime), 13.1 ± 3.1/6.4 ± 1.5 mmHg (80 til 120 mg titreret regime), og 13.2 ± 2.3/7.1 ± 1.,4 mmHg (40 til 80 til 120 mg valgfri titreringsregime).
i langvarige åbne dosistitreringsundersøgelser af telmisartan (med valgfri tilsætning af hydrochlorthia .id og tilsætning af calciumkanalblokker eller beta-blokker) blev 1425 patienter analyseret efter 46-58 ugers behandling for hypertension. Betyde, at reduktioner fra baseline i sidste trug systolisk/ diastolisk blodtryk varierede fra 17,9 til 25.8/14.1 at 16.1 mmHg.,
Ved at kombinere alle kliniske forsøg, der involverer angiotensin konverterende enzym-hæmmere, forekomsten af hoste var signifikant mindre hos patienter behandlet med telmisartan, end i dem, der er behandlet med angiotensin konverterende enzym (ACE) – hæmmere. Desuden var forekomsten af hoste med telmisartan i seks placebokontrollerede forsøg identisk med den, der blev observeret for placebobehandlede patienter (1, 6%).
i en undersøgelse med 378 patienter med stabil kongestiv hjertesvigt (NYHA klasse II til III) erstattede telmisartan (10 til 80 mg) tidligere enalapril-behandling., Der blev ikke observeret nogen forskel mellem telmisartan og enalapril med hensyn til ejektionsfraktion, funktionel kapacitet, tegn på hjertesvigt eller kropsvægt.
en Anden undersøgelse af 533 patienter fandt ingen signifikante forskelle efter behandling mellem både telmisartan og atenolol behandling grupper i en undergruppe af hypertensive patienter (78 533 patienter) med hensyn til venstre atrium og ventrikel eller aorta diameter, eller i venstre ventrikels væg tykkelse eller muskelmasse, når man sammenligner med baseline resultater., I en lille substudy involverer 33 patienter (21 om telmisartan, 11 om atenolol) med venstre ventrikel hypertrofi ved baseline (defineret som LVM-indeks ≥ 125 g/m2 ved baseline), telmisartan og atenolol reduceret venstre ventrikel mass index i lignende grad (14-19 g/m2) efter 4 måneders behandling.
I en undersøgelse af 30 patienter, der fik telmisartan med eller uden hydrochlorthiazid, ingen signifikante effekter blev fundet på renal plasma flow, glomerular filtration rate-eller kreatinin-clearance efter 8 ugers behandling, når både det systoliske og det diastoliske blodtryk blev sænket betydeligt., I en anden undersøgelse med 71 patienter med moderat nyresvigt (kreatininclearance 30-80 mL/min) blev blodtrykket sænket signifikant uden ændringer i kreatininclearance eller andre nyrefunktionsparametre. I begge forsøg blev urinalbumin og proteinsekretion reduceret, mens der ikke blev påvist ændringer i natrium-eller kaliumeliminering. Plasmaelektrolytter forblev upåvirket. Behandling med telmisartan viste ingen uricosurisk virkning.
der blev ikke fundet nogen effekt på plasmaglucose, C-peptid eller insulinniveauer efter administration af telmisartan., Der er ingen tegn på, at telmisartan påvirker patienter, som har stabiliseret diabetes, negativt.
forebyggelse af kardiovaskulær morbiditet og mortalitet.
ONTARGET-undersøgelsen evaluerede forebyggelse af hjerte-kar-morbiditet og dødelighed hos patienter med kendt høj risiko for forekomst enten på grund af tidligere dokumenteret sygdom eller tilstedeværelsen af risikofaktorer, såsom diabetes med dokumenteret slutorganskade., TRANSCEND-og Professs-undersøgelserne omfattede henholdsvis forskellige populationer, ACE-i-intolerante patienter og patienter med et nyligt slagtilfælde (< 120 dage); og evalueret forebyggelse af henholdsvis kardiovaskulær morbiditet og dødelighed og sekundær slagtilfælde som det primære endepunkt.
ONTARGET (pivotal undersøgelse).,
ONTARGET (Løbende Telmisartan Alene og i Kombination med Ramipril Globale Endpoint Prøveversion) sammenlignet virkningen af telmisartan, ramipril, og kombinationen af telmisartan og ramipril på hjerte-kar-resultater i 25,620 patienter i alderen 55 år eller ældre, med en historie af koronar arterie sygdom, slagtilfælde, forbigående iskæmisk attack, perifer vaskulær sygdom eller diabetes mellitus, ledsaget af dokumentation for enden af organskader (fx retinopati, venstre ventrikel hypertrofi, makro – eller microalbuminuria), som repræsenterer et bredt udsnit af patienter med høj risiko for hjerte-kar-hændelser.,
coprimary mål af ONTARGET forsøget var at bestemme, hvis (a) kombinationen af telmisartan 80 mg og 10 mg ramipril er overlegen i forhold til 10 mg ramipril alene, og hvis (b) 80 mg telmisartan, er ikke ringere end 10 mg ramipril alene i at reducere de primære sammensat endepunkt af hjerte-kar-dødsfald, nonfatal myokardieinfarkt, slagtilfælde eller nonfatal indlæggelse for hjertesvigt. Hypotesetest blev udført ved hjælp af Ha .ard ratios og time to event analyser (Kaplan-Meier).,
Den vigtigste patienten udelukkelseskriterierne i prisen symptomatisk hjertesvigt eller andre specifikke hjertesygdomme, syncopal episoder af ukendt ætiologi eller planlagt hjertekirurgi inden for 3 måneder efter start af undersøgelse, ukontrolleret hypertension eller hæmoragisk slagtilfælde.
Patienter blev randomiseret til en af tre følgende behandling grupper: 80 mg telmisartan (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576), eller kombinationen af telmisartan 80 mg plus 10 mg ramipril (n = 8502), og der blev fulgt på i en gennemsnitlig observation tid på 4,5 år., Den undersøgte befolkning var 73% mandlig, 74% kaukasisk, 14% asiatisk og 43% var 65 år eller ældre. Hypertension forekom hos næsten 83% af de randomiserede patienter. 69% af patienterne havde en historie med hypertension ved randomisering, og yderligere 14% havde faktisk blodtryksmålinger 14 140/90 mmHg. Ved baseline var den samlede procentdel af patienter med en medicinsk historie med diabetes 38%, og yderligere 3% blev præsenteret med forhøjede faste plasmaglukoseniveauer., Basisbehandling omfattede acetylsalicylsyre (76%), statiner (62%), betablokkere (57%), calciumkanalblokkere (34%), nitrater (29%) og diuretika (28%).
Overholdelse af behandlingen var bedre for telmisartan end for ramipril eller kombinationen af telmisartan og ramipril, selv om den undersøgte population var blevet prescreened for tolerance over for behandling med en ACE-hæmmer. I løbet af undersøgelsen, hvilket er betydeligt mindre telmisartan patienter (22.0%) afbrudt behandling, sammenlignet med ramipril patienter (24.4%) og telmisartan/ ramipril patienter (25.3%)., Analyse af utilsigtede hændelser, der fører til permanent behandlingsophør og alvorlige uønskede hændelser viste, at hoste og angioødem blev mindre hyppigt rapporteret hos patienter behandlet med telmisartan, end hos patienter behandlet med ramipril, der henviser til, hypotension var oftere rapporteret med telmisartan.
sammenligning af telmisartan versus ramipril.
valget af noninferioritetsmarginen på 1, 13 var udelukkende baseret på resultaterne af HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) – undersøgelsen., Telmisartan udviste en lignende effekt som ramipril ved reduktion af det primære sammensatte endepunkt, kardiovaskulær død, ikke-fatalt myokardieinfarkt, ikke-fatalt slagtilfælde eller hospitalsindlæggelse for kongestiv hjerteinsufficiens. Incidensen af det primære endepunkt var den samme i telmisartan (16, 7%) og ramipril (16, 5%) grupperne. I den intention to treat (ITT) analyse, fare-forholdet for telmisartan versus ramipril var 1.01 (97.5% CI 0.93-1.10, p (noninferiority) = 0.0019). Den noninferiority resultat blev bekræftet i per protokol (PP) analyse, hvor hazard ratio var 1.02 (97.5% CI 0.93-1.,12, p (noninferioritet) = 0, 0078). Da den øvre grænse for 97.5% CI var under den foruddefinerede noninferiority margin på 1.13, og p-værdi for noninferiority var under 0.0125 i både ” ITT ” og ” PP analyser, forsøget lykkedes at demonstrere den noninferiority af telmisartan versus ramipril i forebyggelse af sammensatte primære endpoint. Konklusionen om ikke-inferioritet blev fundet at fortsætte efter korrektioner for forskelle i systolisk blodtryk ved baseline og over tid., Der var ingen forskel i det primære endepunkt i undergrupper baseret på alder, køn, race, baseline samtidig behandling eller underliggende sygdomme.
Telmisartan blev også anset for at være lige effektive til at ramipril i flere forhånd sekundære endpoints, herunder en kombination af hjerte-kar-dødsfald, nonfatal myokardieinfarkt, og nonfatal slagtilfælde, er den primære effektparameter i reference undersøgelse HÅBER, der havde undersøgt effekten af ramipril versus placebo. Den ITT hazard ratio for telmisartan versus ramipril til denne effektparameter i ONTARGET var 0,99 (97.5% CI 0.90-1.,08, p (noninferiority) = 0.0004), og som er bekræftet af PP hazard ratio 1,00 (97.5% CI 0.91-1.11, p (noninferiority) = 0.0041).
Sammenligning af telmisartan plus ramipril kombination versus ramipril monoterapi alene.
kombinationen af telmisartan og ramipril gav ikke yderligere fordele i forhold til ramipril eller telmisartan alene, hvorfor kombinationen ikke kunne påvises overlegenhed. Forekomsten af det primære effektparameter var 16,3% i den telmisartan plus ramipril kombination gruppe, i forhold til telmisartan (16.7%) og ramipril (16.5%) grupper., Derudover var der en signifikant højere forekomst af hyperkaliæmi, nyresvigt, hypotension og synkope i kombinationsgruppen. Derfor anbefales det ikke at anvende en kombination af telmisartan og ramipril til denne population.
TRANSCEND.
TRANSCEND (Telmisartan Randomiseret Vurdering i aCE intolerante personer med hjerte-kar-Sygdom) randomiseret i alt 5926 ACE-jeg intolerante patienter med ellers samme inklusionskriterier som ONTARGET telmisartan 80 mg (n = 2954) eller placebo (n = 2972), der begge er placeret på toppen af standard pleje., Ekskluderingskriterierne for TRANSCEND svarede til dem for ONTARGET med den yderligere udelukkelse af patienter med proteinuri.
det primære formål med TRANSCEND-undersøgelsen var at bestemme, om telmisartan 80 mg er bedre end placebo givet ud over standardbehandling til reduktion af det sammensatte endepunkt for kardiovaskulær død, myokardieinfarkt, slagtilfælde og hospitalsindlæggelse for kongestiv hjerteinsufficiens hos patienter, der er intolerante over for ACE-hæmmere. Hypotesetest blev udført ved hjælp af Ha .ard ratios og time to event analyser (Kaplan-Meier).,
Den gennemsnitlige varighed af opfølgningen var 4 år og 8 måneder. Den undersøgte befolkning var 57% mandlig, 62% kaukasisk, 21% asiatisk og 60% var 65 år eller ældre. Basisbehandling omfattede acetylsalicylsyre (75%), lipidsænkende midler (58%), betablokkere (58%), calciumkanalblokkere (41%), nitrater (34%) og diuretika (33%). Gennemsnitligt blodtryk ved baseline var 140/82 mmHg. I undersøgelsen afbrød 17, 7% af telmisartans patienter behandlingen sammenlignet med 19, 4% af placebopatienterne.,
Ingen statistisk signifikant forskel i incidensen af primær sammensat endepunkt (kardiovaskulær død, nonfatal myokardieinfarkt, nonfatal slagtilfælde, eller hospitalisering for hjertesvigt) blev fundet (15.7% i telmisartan og 17.0% i placebogruppen; den begivenhed priser per 100 patient-år var 3.58 og 3.87, henholdsvis med en hazard-ratio på 0,92 (95% CI 0.81-1.05, p = 0.22)). Forsøget var således ikke i stand til at påvise telmisartans overlegenhed i forhold til placebo ud over standardbehandling., Analyse af de sekundære og andre endpoints betragtes derfor som sonderende. For på forhånd sekundære sammensat endepunkt af hjerte-kar-dødsfald, nonfatal myokardieinfarkt, og nonfatal slagtilfælde (den primære effektparameter i HÅB), en lavere forekomst blev fundet i telmisartan gruppe (13.0%) i forhold til placebo-gruppen (14.8%); den begivenhed priser per 100 patient-år var 2.90 og 3.33, hhv.,
de observerede årlige hændelsesrater observeret i TRANSCEND var lavere end forventet, sandsynligvis på grund af forbedret medicinsk behandling, herunder hyppigere brug af hjertebeskyttende medicin (f.eks. statiner og betablokkere). Dette fik undersøgelsen til at blive underpo .ered for at opdage mellem gruppeforskelle. Derudover, i flere patienter i placebogruppen, hjertebeskyttende medicin (f. eks, betablokkere og diuretika) blev tilsat i løbet af forsøget end i telmisartangruppen, hvilket kunne have yderligere forvirret påvisningen af en behandlingsforskel.
bekende.,
Bekende sig til (Forebyggelse Regime For Effektivt at undgå Andet Slag) studiet var et randomiseret, parallel gruppe, internationale, dobbeltblindet, dobbelt-dummy, aktiv og placebo-kontrolleret, 2 x 2 fakultet undersøgelse, der sammenligner aspirin plus extended-release dipyridamole med clopidogrel, og samtidig telmisartan med placebo i forebyggelsen af slagtilfælde, patienter, der tidligere havde oplevet en iskæmisk slagtilfælde, hovedsagelig af noncardioembolic oprindelse., Undersøgelsen inkluderede specifikt kun patienter kort efter deres slagtilfælde (< 120 dage), og der var ingen blodtryksrelaterede inklusionskriterier.
af de 20.332 randomiserede patienter fik 10. 146 telmisartan 80 mg, og 10. 186 fik placebo, begge givet på baggrund af standardbehandling. Det gennemsnitlige blodtryk ved baseline var 144, 1 / 83, 8 mmHg.
det primære effektmål var tidspunktet for første tilbagevendende slagtilfælde af enhver type., For telmisartan versus placebo sammenligning, hypotese-test af den primære effekt effektmål blev udført som en test af overlegenhed ved hjælp af hazard ratios og time to event-analyser (Kaplan-Meier).
Den gennemsnitlige varighed af opfølgning i Bekender, var kort (2,5 år), og flere patienter i placebo-gruppen modtog samtidig blodtryk sænkning medicin, som kan have forvirret resultaterne. Desuden var adherencen til telmisartan-regimen meget lavere end hos ONTARGET, til dels på grund af den faktoriske karakter af forsøget og den undersøgte patientpopulation (tidligt poststroke).,
forekomsten af det primære endpoint for tilbagevendende streg var 8.7% for telmisartan og 9,2% for placebo (hazard ratio 0.95; 95% CI 0.86-1.04, p = 0.23). Forsøget var således ikke i stand til at påvise telmisartans overlegenhed i forhold til placebo ud over standardbehandling. Analyse af de sekundære, tertiære og andre endepunkter betragtes derfor som sonderende. Forekomsten af det foruddefinerede sekundære sammensatte endepunkt af tilbagevendende slagtilfælde, myokardieinfarkt, død på grund af vaskulære årsager og ny eller forværret kongestiv hjerteinsufficiens var 13, 5% for telmisartan og 14.,4% for placebo.