Chorea og relaterede lidelser | Postgraduate Medical Journal

ARVELIGE ÅRSAGER AF CHOREA

huntingtons sygdom

huntingtons sygdom, den mest almindelige årsag til chorea, er en autosomal dominant lidelse forårsaget af en udvidelse af en ustabil trinucleotide gentag nær telomere af kromosom 4.1,2 af Hver afkom af en af de berørte medlem af familien har en 50% chance for at have arvet fuldt penetrantprøvning mutation., Ifølge den første beskrivelse af sygdommen af George Huntington i 1872 er der tre markante særegenheder ved denne sygdom: (1) dens arvelige karakter; (2) en tendens til sindssyge og selvmord; (3) manifestation som en alvorlig sygdom kun i voksenlivet.3 Huntington undlod imidlertid at nævne kognitiv tilbagegang, som nu anerkendes som et kardinal træk ved sygdommen.4

Epidemiologi

Huntingtons sygdom har en verdensomspændende prævalens på 4-8 per 100 000 uden kønsmæssig overvægt.,5 Huntingtons sygdom har den højeste prævalensrate i regionen Maracaibo-søen i vene .uela, med cirka 2% af befolkningen berørt, og Moray Firth-regionen i Skotland.5 Huntingtons sygdom er især sjælden i Finland, Norge og Japan, men data for Østasien og Afrika er utilstrækkelige. Det antages, at mutationen for Huntingtons sygdom opstod uafhængigt flere steder og ikke repræsenterer en grundlæggereffekt. Nye mutationer er ekstraordinært sjældne og tegner sig for en meget lille population af tilfælde.,

genetik

selvom Huntingtons sygdoms familiære karakter blev anerkendt for mere end et århundrede siden, blev genmutationen og det ændrede protein (huntingtin) først beskrevet for nylig.6 Huntingtons sygdom er medlem af den voksende familie af neurodegenerative lidelser forbundet med trinucleotid-gentagelsesudvidelse. Cytosin-adenosin-guanidin (CAG) – tripletudvidelsen i e .on 1 koder for en forstørret polyglutaminkanal i huntingtinproteinet. Hos upåvirkede individer ligger repeatlængden mellem 9 og 34 med en median normal kromosomlængde på 19., Udvidelse af en CAG-gentagelse ud over den kritiske tærskel på 36 gentagelser resulterer i sygdom og danner grundlaget for den polymerasekædereaktionsbaserede genetiske test. Denne udvidede gentagelse er noget ustabil og har en tendens til at stige i efterfølgende afkom, kaldet “forventning”. Ekspansionsstørrelsen er omvendt relateret til alder ved begyndelsen, men intervallet i alder ved begyndelsen for en given gentagelsesstørrelse er så stort (med et 95% konfidensinterval på 18 18 år for en given gentagelseslængde), at gentagelsesstørrelsen ikke er en nyttig forudsigelse for enkeltpersoner.,6,7 det er sandsynligt, at andre genetiske eller miljømæssige faktorer har en betydelig rolle i bestemmelsen af alder for begyndelsen. Med undtagelse af unge begyndelsestilfælde har der været dårlig sammenhæng mellem fænotype og CAG-gentagelseslængde. På grund af meiotisk ustabilitet med en tendens til at øge ekspansionsstørrelsen under spermatogenese, har unge begyndelsestilfælde med meget store udvidelser normalt en berørt far.8 forudsigelig genetisk test af asymptomatiske pårørende i risikogruppen til berørte patienter er tilgængelig og styret af internationale retningslinjer.,9 imidlertid er implikationerne af prædiktiv testning af Huntingtons sygdom mange og kræver nøje overvejelse.

kliniske træk

Huntingtons sygdom er en progressiv invaliderende neurodegenerativ lidelse karakteriseret ved triaden af bevægelsesforstyrrelser, demens og adfærdsforstyrrelser. Sygdom kan opstå når som helst i livet, med den højeste forekomst mellem 35 og 40 år., Selvom de ufrivillige choreiforme bevægelser er kendetegnende for Huntingtons sygdom, er det de mentale ændringer, der ofte repræsenterer det mest svækkende aspekt af sygdommen og lægger den største byrde på familier af Huntingtons sygdomspatienter. Der er også en stor variation i den kliniske præsentation, og nogle af denne variabilitet er forudsigelig, for eksempel, den unge indsættende form kan præsentere med parkinsonisme (den såkaldte Westphal variant), mens sent indsættende form kan præsentere med chorea alene.,10

Chorea er den prototype motoriske abnormitet, der er karakteristisk for Huntingtons Sygdom, og tegner sig for 90% af de berørte patienter., Chorea normalt starter med små bevægelser af fingre og tæer og skrider frem til at involvere facial grimasser, øjenlåg stigninger, og vride lemmer bevægelser. Motorisk impersistens er en anden vigtig tilknyttet funktion, hvorved enkeltpersoner ikke er i stand til at opretholde tunge fremspring eller lukning af øjenlåg. Andre motoriske manifestationer er også almindelige ved Huntingtons sygdom, herunder abnormiteter i øjenbevægelser (nedsættelse af saccader og øget latenstid af respons), parakinesier, stivhed, myoklonus og ataksi.,11 dystoni har tendens til at forekomme, når sygdommen er fremskreden eller er forbundet med brugen af dopaminerge medicin. Mens dysartri er almindelig, er afasi sjælden. Dysfagi har en tendens til at være den mest fremtrædende i terminalfasen, og aspiration er en almindelig dødsårsag.

kognitiv svækkelse synes at være uundgåelig hos alle patienter med Huntingtons sygdom, hvad enten det er i større eller mindre grad.,12,13 typisk begynder svækkelsen som selektive underskud, der involverer psykomotoriske, udøvende og visuospatiale evner og udvikler sig til mere global svækkelse, selvom højere kortikale sprog har en tendens til at blive skånet.selvom Huntington fokuserede på tendensen til sindssyge og selvmord, kendes en lang række psykiatriske og adfærdsmæssige forstyrrelser ved Huntingtons sygdom, med affektive lidelser blandt de mest almindelige, som menes at være sekundære til forstyrrelsen af den frontale-subkortiske neurale vej.13 Depression forekommer op til 50% af patienterne., Selvmordsraten ved Huntingtons sygdom er femdoblet i forhold til den almindelige befolkning.14 psykose er også almindelig, normalt med paranoide vrangforestillinger. Hallucinationer er sjældne. Apati og aggressiv adfærd rapporteres ofte af plejepersonale. I øjeblikket er det uklart, om kognitive og psykiatriske vanskeligheder går forud for andre manifestationer af Huntingtons sygdom.12,15

differentiel diagnose

en række arvelige og erhvervede neurologiske lidelser kan efterligne Huntingtons sygdom. Godartet arvelig chorea er en klinisk distinkt tilstand fra Huntingtons sygdom., Selvom symptomerne er nedarvet på en autosomal dominerende måde som Huntingtons sygdom, er symptomerne ikke-progressive uden ændringer i kognitive eller adfærdsmæssige funktioner. Begyndelsen er meget tidligere end Huntingtons sygdom, normalt inden 5 år. Andre dominerende lidelser, der kan efterligne Huntingtons sygdom, inkluderer dentatorubralpallidoluysian atrofi (DRPLA), som er en triplet-gentagen polyglutaminforstyrrelse med dyb klinisk heterogenitet. Det rapporteres sjældent i Nordamerika og Europa, men er mere almindeligt end Huntingtons sygdom i Japan., Symptomerne varierer og kan omfatte chorea, myoklonus, ataksi, epilepsi og demens. Selvom dens patologi minder om Huntingtons sygdom, skelner involveringen af dentatkernen i cerebellum forstyrrelsen. Spinocerebellar ataksi type 17 kan også forekomme med chorea, forbundet med fremtrædende cerebellar ataksi. Patienter med Huntingtons sygdom-lignende 2 har normalt kliniske og patologiske træk, der ikke kan skelnes fra Huntingtons sygdom. Det skyldes CTG-ekspansion i junctophilin-3, og det er næsten udelukkende i afrikansk etnicitet., I en gruppe af recessive lidelser kan tilstedeværelsen af sensorimotorisk neuropati foreslå alternativ diagnose af neuroacanthocytose. Dette er en genetisk heterogen lidelse og kan klinisk ikke skelnes fra Huntingtons sygdom. Diagnosen understøttes af tilstedeværelsen af acanthocytter på et perifert udstrygning i forbindelse med passende klinisk præsentation. Wilsonilsons sygdom bør overvejes hos alle patienter med bevægelsesforstyrrelser, der er under 40 år, selvom patienter med diseaseilsons sygdom sjældent udviser chorea., Pantothenatkinase associeret neurodegeneration, tidligere kendt som Hallervorden-spat syndrome syndrom, er karakteriseret ved tidlig debut dystoni, spasticitet og demens, selvom chorea er en mindre hyppig manifestation. Andre former for arvelige tilstande, såsom McLeods syndrom (mc-linked) eller mitokondrielle lidelser kan også forekomme med chorea.

Neuropathology

Groft, huntingtons sygdom i hjernen viser en betydelig atrofi af lederen af spiegelske og putamen, og i et mindre omfang, cortex, globus pallidus, substantia nigra, subthalamic nucleus, og locus coeruleus.,16 mikroskopisk er mellemstore spiny neuroner den sårbare population ved Huntingtons sygdom.17 indirekte fremspring til den eksterne globus pallidus er de første til at degenerere. Derudover er der rapporteret intraneuronale inklusioner i kernerne og neurofil i striatal og cortical neuroner og repræsenterer aggregater af det mutante huntingtinprotein og UBI .uitin.18

behandling

Desværre er der i øjeblikket ingen effektive behandlinger til at bremse progressionen eller forsinke starten af Huntingtons sygdom., En excitotoxic mønster af celle død som følge af mitokondriel dysfunktion har været foreslået som en faktor i Huntington ‘ s sygdom; intrastriatal injektioner i dyr såvel som systemisk administration af mitokondrie-toksiner i dyr og mennesker kan give symptomer og neuropathological læsioner af huntingtons sygdom. Derfor kan både symptomer og læsioner være delvist blokeret eller reduceret ved N-methyl-D-aspartatreceptorblokade eller deafferentation af kortikale glutamatergiske indgange., Forskellige stoffer er i øjeblikket under undersøgelser, herunder Coen .ym1010, racemidhydrochlorid og rilu .ol.19

aktuelle behandlinger ved Huntingtons sygdom er stort set symptomatiske med det formål at reducere den enkelte patients motoriske og psykologiske dysfunktion. Generelt anbefales behandling af chorea ikke, medmindre det forårsager deaktivering af funktionel eller social svækkelse. Olan .apin eller risperidon, atypiske antipsykotika, har vist sig at reducere chorea med mindre risiko for de ekstrapyramidale bivirkninger sammenlignet med de typiske midler., Andre midler, herunder rilu .ol, tetrabena .in og amantadin, har vist sig at forbedre chorea.20,21 Traditionelle neuroleptika som haloperidol kan forbedre chorea, men er forbundet med øget risiko for tardive dyskinesier, dystoni, synkebesvær, og gangforstyrrelser, og bør ikke betragtes som første linje agenter.

de selektive serotonin-genoptagelsesinhibitorer (SSRI ‘ er) er blevet de første line-midler til behandling af depression ved Huntingtons sygdom., Selvom der ikke findes kontrollerede forsøg med SSRI ‘ er hos deprimerede patienter med Huntingtons sygdom, synes disse lægemidler at være veltolererede og effektive. Desuden kan SSRI ‘ er undertrykke chorea og reducere aggression ved Huntingtons sygdom.22 dosis bør startes lavt og fordobles hver anden uge, hvis det er nødvendigt. Et kort forløb af ben .odia .epiner kan være nyttigt til samtidig forekommende angst. De nye antipsykotiske midler, såsom CLO .apin, clouetiapin og olan .apin, er ofte nødvendige for at behandle psykose ved Huntingtons sygdom.,23 valproinsyre kan være nyttig på lang sigt håndtering af aggression og irritabilitet.24

humane føtale striatale transplantater kan overleve transplantation og inducere kliniske fordele hos patienter med Huntingtons sygdom.25 funktionelle neuroimaging-undersøgelser har vist øget metabolisk aktivitet og små forbedringer i motoriske, kognitive og adfærdsmæssige foranstaltninger hos nogle patienter.26 denne behandlingsmetode er stadig eksperimentel, og information om langsigtet resultat er endnu ikke tilgængelig.,

Neuroacanthocytosis

Kliniske funktioner

Neuroacanthocytosis er en sjælden, multisystem, degenerativ lidelse af ukendt ætiologi, der er karakteriseret ved tilstedeværelsen af deforme erythrocytter med spicules kendt som acanthocytes og abnorme ufrivillige bevægelser. Forstyrrelsen ser ud til at være særlig almindelig i Japan og kan overføres ved autosomal recessiv, dominerende eller linked-bundet arv.27 Den gennemsnitlige alder for begyndelse er omkring 30 år og har en tendens til at være progressiv, hvor døden forekommer inden for 15 år efter diagnosen., Ufrivillige koreiske og dystoniske bevægelser i orofacialområdet såvel som tunge-og læbebid er næsten diagnostiske, selvom der kan ses et fuldt spektrum af bevægelsesforstyrrelser.28 Andre kliniske funktioner omfatter chorea af lemmerne (overvejende benene), der kan efterligne huntingtons sygdom, axonal neuropati (50% af tilfældene), areflexia, og rejste plasma-creatinkinase niveau. Beslaglæggelser er også almindelige og kan være en præsenterende funktion. Psykiatriske symptomer er typiske og omfatter apati, depression, angst og obsessiv-kompulsiv syndrom., I modsætning til Huntingtons sygdom er mental forringelse imidlertid minimal.29

diagnose og behandling

Diagnosen stilles normalt på baggrund af familiehistorie, morfologisk analyse af erytrocytter og et hævet plasma-kreatinkinaseniveau. Patogenesen af acanthocytdannelse er stadig uklar.28 magnetisk resonansafbildning (MRI) har vist degeneration af caudatet og mere generaliseret cerebral atrofi. Øget signal på T2-vægtet MR i caudatet og putamen er et fælles træk. Disse fund er ikke-specifikke., Den mest konsekvente neuropathological at finde, er omfattende tab af overvejende små og mellemstore neuroner og gliosis i spiegelske, putamen, pallidum, og substantia nigra med relativ sparsom af subthalamic nucleus og hjernebarken.30 behandling er stort set støttende.

Dentatorubralpallidoluysian atrofi

DRPLA er en triplet repeat polyglutamine lidelse med defekt gen er lokaliseret til kromosom 12.,31 Udvikling af kliniske fænotyper er forbundet med CAG repeat længder over 53.32 Atrophin-1 er en mutant protein og dens funktion er ikke kendt. Betingelsen er sjældent rapporteret i Nordamerika og Europa, men det er mere almindeligt i Japan.33 Det er nedarvet på en autosomal dominerende måde, og kliniske træk inkluderer chorea, myoklonus, ataksi, epilepsi og kognitiv tilbagegang. Neuroimaging undersøgelser har afsløret atrofi af cerebellum, midbrain tegmentum og cerebrale halvkugler med ventrikulær dilatation., Patologisk er der neuronalt tab og gliose i dentatkernen, rød kerne, globus pallidus og subthalamisk kerne.31

Wilson ‘s sygdom

Wilson’ s sygdom er en autosomal recessiv sygdom med en enkelt sygdom locus, der er bosiddende på kromosom 13q14.3.34 gen ser ud til at være fuldt penetrantprøvning, med alle personer, homozygot for Wilsons sygdom, at udvikle en form af sygdommen og 25% af deres søskende at udvikle sygdommen., De fleste aspekter af klinisk heterogenitet af hepatisk versus neurologiske præsentationer synes ikke at være bestemt af træk ved genetisk heterogenitet. Selvom den nøjagtige patofysiologi i diseaseilsons sygdom forbliver ukendt, er hoveddefekten sandsynligvis et problem med proteinkompleksering, hvilket resulterer i svækkelse af kobberudskillelse.35

kliniske træk

det mest forvirrende aspekt af diseaseilsons sygdom er den markante variation i klinisk præsentation., Manifestationerne begynder normalt monosymptomatisk eller samtidigt med andre kliniske træk med tendens til asymmetriske eller fokale underskud. Næsten halvdelen af alle patienter med diseaseilsons sygdom oplever først neurologiske problemer i det andet eller tredje årti af livet. Tremor er normalt det første symptom, som kan være i hvile, under handlingen, eller postural mens chorea har en tendens til ikke at forekomme alene, snarere som en kombination med dystoni, stivhed, og dysartri., Det mest karakteristiske mønster af tremor i diseaseilsons sygdom involverer en grov, uregelmæssig, frem og tilbage bevægelse fremkaldt af handling, når armene holdes fremad og bøjes vandret med en “vingeslag” kvalitet. Cerebellar fund er også almindelige, der ligner et almindeligt mønster af multipel sklerose. Beslaglæggelser, nogle gange udifferentieret af Paro .ysmale bevægelsesforstyrrelser, er blevet beskrevet, selv om de er mere almindelige i unge tilfælde. Det er vigtigt at erkende, at overskydende kobberbelastning kan være alvorlig selv hos patienter med milde symptomer.,

en af de mest slående oftalmologiske præsentationer i diseaseilsons sygdom er tilstedeværelsen af Kayser-Fleischer ringe (KF ringe). KF-ringe har en brunlig eller grønlig farvetone og findes generelt i den øvre pol af den perifere hornhinde. KF-ringe kan gå glip af direkte oftalmoskopisk undersøgelse, og en endelig analyse kræver en omhyggelig spaltelampeundersøgelse af en erfaren øjenlæge. Med passende klinisk historie kan diagnosen Wilsonilsons sygdom, især den neurologiske form, stilles, når en KF-ring er til stede.,

anerkendelse af subtile kliniske træk er den største udfordring i klinisk diagnose af .ilsons sygdom. Variable fysiske tegn og symptomer, der kan være intermitterende, udgør en anden vanskelighed ved tidlig diagnose. Denne diagnose bør altid overvejes hos alle patienter med bevægelsesforstyrrelser af enhver type, der er yngre end 40 år, da manglende mulighed for diagnose, når dens tegn og symptomer er milde, er en af de største udfordringer i denne behandlelige lidelse.,

Diagnose og behandling

Selv om en diagnose blodprøve af genetiske abnormiteter i Wilson ‘ s sygdom er for nylig blevet tilgængelige, diagnose stadig meget afhængig af de relevante kliniske historie og kompatible kliniske fund, sammen med blodprøver, der involverer kobber metabolisme, som kan resultaterne varierer med stadie af sygdommen. Mens serum ceruloplasmin er en enkel og nyttig screeningstest, er ceruloplasmin-mangel ikke unik for diseaseilsons sygdom og kan findes under andre tilstande, såsom nefrotisk syndrom, protein-tabende enteropati og sprue., Måling af 24 timers urin kobber udskillelse giver et mere følsomt resultat, selvom fundet kan være normalt hos asymptomatiske patienter eller patienter med hepatisk diseaseilsons sygdom. Leverbiopsi er den mest følsomme og nøjagtige test, hvilket giver et øget kobberindhold i leveren hos næsten alle patienter med diseaseilsons sygdom; denne test er imidlertid invasiv og ikke bredt tilgængelig. MR i hjernen er normalt unormal hos patienter med neurologisk diseaseilsons sygdom, afslører øget signalintensitet på T2-vægtede billeder, der involverer basale ganglier, mellemhjerne, og pons., Imidlertid kan disse unormale fund forbedres efter vellykket behandling. Derfor, typisk nyligt diagnosticeret symptomatiske patienter, vi skal forvente at se en reduceret serum ceruloplasmin niveau (<300 mg/l), høj 24-timers urin kobber udskillelsen (>100 µg/dag), en høj leverens kobber-indhold fra biopsi (hvis udført), og tilstedeværelsen af KF ring i neurologiske tilfælde.

som nævnt kan diseaseilsons sygdom behandles, og der er en potentielt helbredende behandling ved levertransplantation., Denne sygdom, hvis den diagnosticeres og behandles tidligt, kan være forbundet med fuld genopretning. På den anden side, hvis savnet, kan sygdommen resultere i irreversible neurologiske handicap hos berørte personer. Lav kobber eller kobberfri mad, som i lactovegetarisk kost, er sjældent tilstrækkelig uden yderligere terapi. Roleinkterapiens rolle i symptomatisk diseaseilsons sygdom er uklar, selvom den generelt anbefales hos asymptomatiske individer., Penicillamin er sandsynligvis det mest potente kobberchelateringsmiddel, der er tilgængeligt, og har mest været brugt som den første linje terapi til indledende og langvarig behandling, selvom kronisk behandling er forbundet med forskellige bivirkninger, hovedsageligt hududslæt og misfarvning. Penicillamin kan udløse neurologisk forringelse efter behandlingsstart.,

godartet arvelig chorea

godartet arvelig chorea eller essentiel chorea er en anden lidelse, der er arvet på en autosomal dominerende måde og karakteriseret ved koreiforme bevægelser, men adskiller sig fra Huntingtons sygdom på flere måder (tabel 2). I modsætning til Huntingtons sygdom er begyndelsen af koreiforme bevægelser i godartet arvelig chorea i den tidlige barndom; sværhedsgraden af symptomer topper i det andet årti, og tilstanden er ikke-progressiv.36,37 forventet levealder er normal, og nogle rapporter har antydet, at sygdommen forbedres med alderen., Tilstanden er ikke forbundet med andre neurologiske underskud, selvom nogle forfattere mener, at det er et heterogent syndrom, der kan have forskellige årsager.38 derudover viser nogle familier med denne indledende diagnose at have andre lidelser, når de undersøges mere grundigt. Ikke desto mindre anses godartet arvelig chorea for at være en særskilt sygdom med tidlig begyndelse, ikke-progressiv, ukompliceret chorea med en mutation i TITF-1 gen på kromosom 14..,37,39

Andre

Der er andre arvelige neurologiske sygdomme, der kan optræde med fremtrædende chorea. Disse forhold er sjældne, og detaljerne er ikke inkluderet i denne anmeldelse., Examples include paroxysmal choreoathetosis, familial chorea-ataxia-myoclonus syndrome, pantothenate kinase associated neurodegeneration (PKAN or Hallervorden-Spatz syndrome), intracerebral calcification with neuropsychiatric features, multisystem degeneration, olivopontocerebellar atrophy, and spinocerebellar degeneration (Sanger Brown type).40