Behandling af Lyme Arthritis

Infektion med tick-borne spirochete Borrelia burgdorferi fører til en anslået 300.000 nye tilfælde årligt af Lyme sygdom i Usa. Det nordøstlige USA er den mest berørte region, men infektionen findes også i midtatlantiske stater, øvre Midtvesten og i California1, og den strækker sig nu ind i Canada2. Lyme borreliosis også endemisk i dele af Europa og Asien1. Hos ubehandlede patienter forekommer infektionen generelt i trin med forskellige manifestationer i hvert stadium3., Sygdommen begynder normalt med en ekspanderende hudlæsion, erythema migrans, ledsaget af influen .alignende symptomer. Uger senere kan ubehandlede patienter have neurologisk involvering, kendetegnet ved lymfocytisk meningitis, kranial neuropati eller radiculoneuropati, eller de kan udvikle carditis, ofte manifesteret som atrioventrikulær knudeblok. Disse manifestationer af sygdommen kan normalt behandles med passende antibiotikabehandling i 2-4 uger4.

i Nordamerika er arthritis den mest almindelige sene manifestation af Lyme-sygdom5., Lyme arthritis (LA) begynder typisk måneder efter den indledende krydseksponering, og uden antibiotikabehandling forårsager det ofte intermitterende eller vedvarende, monoartikulær eller oligoartikulær arthritis, normalt i 1 eller 2 led ad gangen, især knæene, over en periode på flere år. Sener, ledbånd eller bursae kan også blive påvirket. Da tidlig Lyme-sygdom normalt genkendes og behandles effektivt med antibiotikabehandling, ses la typisk nu kun hos patienter med minimale eller ingen symptomer på tidlig infektion., Sådanne patienter til stede med gigt på ethvert tidspunkt af året, ikke kun om sommeren. Både børn og voksne er berørt. Patienter med LA har generelt de højeste IgG-antistofresponser set ved Lyme-sygdom, som bestemt af ELISA, med udvidelse af responsen på mange spirochetale proteiner, som vist ved Westernestern blotting.i lighed med erfaringerne med tidlig Lyme-sygdom kan LA ofte behandles med succes med 30 dages oral antibiotikabehandling., I en tidlig randomiseret undersøgelse af 40 patienter med LA, manifesteret som knæet, hævelse og smerte, ∼90% havde beslutning af gigt i 1-3 måneder efter en 30-dages kursus af oral doxycyclin eller amoxicillin, uden yderligere treatment6. Det viste sig imidlertid senere, at en undergruppe af patienter med LA havde minimal eller ingen forbedring, selv med flere kurser med oral antibiotikabehandling, men opnåede opløsning af arthritis i eller inden for uger efter et 28-dages forløb med intravenøs (IV) antibiotikabehandling7.,på trods af spirochetal drab med orale og IV-antibiotika udviklede en anden undergruppe af patienter en markant inflammatorisk, proliferativ synovitis, der varede måneder til flere år efter antibiotikabehandling7, 8, og det reagerede ikke på yderligere antibiotikabehandling6. Derfor kaldte vi oprindeligt denne komplikation antibiotikum-ildfast LA. Det er imidlertid nu klart, at denne komplikation ikke er forårsaget af antibiotikaresistens eller svigt i spirochetal dræbning9. Snarere efter beslutning af B., burgdorferi-infektion, passende vævsreparation ser ud til at være stoppet af overdreven interferon-γ–medieret betændelse, hvilket forhindrer sårheling og tilbagevenden af vævshomeostase8. Dette resulterer i en synovial læsion, der er typisk for den, der findes i andre former for kronisk inflammatorisk arthritis, inklusive reumatoid arthritis. Læsionen er kendetegnet ved vaskulær skade, infiltration af mononukleære celler, spredning af synovial fibroblaster, der er markeret fibrose, og autoimmune processer, der varer måneder til flere år, som vi nu kalder postinfectious LA8.,

denne række resultater fører til en gåde. Gør LA patienter med lille eller ingen synlig reaktion på oral antibiotika terapi har stadig aktiv B. burgdorferi infektion, der kræver IV antibiotisk behandling, har de postinfectious LA kræver behandling med sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler (DMARD), eller har de en anden form for kroniske inflammatoriske gigt? Enten IV antibiotika eller DMARD, givet uhensigtsmæssigt, kan være skadeligt.

baseret på klinisk erfaring har vi udviklet en algoritme til behandling af LA7, 10. Vi begynder med oral antibiotikabehandling i 1 måned., Hvis patienten har et betydeligt, men ufuldstændigt svar, behandler vi typisk i en anden måned med orale antibiotika. Men hvis der er minimal eller ingen respons, behandler vi med IV antibiotikabehandling i 28 dage. De fleste sådanne patienter forbedres betydeligt med IV-terapi, og i nogle løser arthritis ved afslutningen af denne terapi eller i de følgende uger. I andre ændres arthritis til en markant proliferativ synovitis, som endda kan forværres i den postantibiotiske periode., Vi behandler disse patienter med DMARD, såsom hydro .ychlorokin, methotre .at eller tumornekrosefaktorinhibitorer, standarden for pleje af andre former for kronisk inflammatorisk arthritis. Vi har ikke set gentagelse af infektion hos disse patienter. Fordi kun 1 knæ normalt påvirkes, er artroskopisk synovektomi også en mulighed.

rollen af intraartikulære steroidinjektioner i denne algoritme er uklar. Som vist i en ikke-human primatmodel er glukokortikoider tilladte for spirocheten og øger spirochetalburden11., I en behandlingsundersøgelse af human LA var deres anvendelse før antibiotikabehandling forbundet med manglende antibiotikabehandling12, mens det i en anden undersøgelse ikke var det6. Hos børn med septisk arthritis er der rapporteret om korte kurser af de .amethason med IV-antibiotika for at reducere antallet af indlæggelsesdage og antibiotikabehandling13. Stadig hos patienter med LA har vores praksis været at begrænse brugen af intraartikulære steroider til den postinfektiøse periode., Hos en patient med en dvælende fælles effusion efter IV antibiotikabehandling fører intraartikulære steroider eller ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler måske til hurtigere opløsning af gigt. I den modsatte ende af spektret, hos patienter med svær postinfectious LA, en intraarticular steroid injektion kan fungere som en “bro”, når du starter DMARD, især hos en patient, der er markeret med ledsmerter.,i denne udgave af Tidsskriftet14 blev der foretaget en retrospektiv analyse af børn med LA, som blev behandlet af pædiatriske reumatologer på 3 pædiatriske hospitaler i Ne.Jersey og Pennsylvania. I disse henvisningscentre var et ufuldstændigt svar på et indledende 1-måneders forløb med oral antibiotikabehandling ikke usædvanligt., Af 383 patienter med LA, 112 (29%) der blev givet et andet kursus af behandling, og 43 af 112 (38%), der er udviklet antibiotika-ildfaste LA (ARLA), der er defineret i denne undersøgelse som en fortsat aktiv LA for > 2 måneder efter afslutning af > 8 uger af oral antibiotika eller > 2 uger af IV-antibiotika, eller vedvarende gigt i > 3 måneder efter, at et 1-måneds kursus af oral antibiotika.,

risikofaktorer for ARLA inkluderet alder> 10 år, forlænget varighed af arthritis før behandling og forværring af arthritis efter start af antibiotika15. Den større hyppighed af ARLA hos ældre børn kan forklares med den stigende forekomst af autoimmun sygdom i ungdomsårene sammenlignet med præpubertale børn16. En længere varighed af arthritis før behandling hos patienter med ARLA kan tillade en længere varighed for udvikling af en overdreven, dysreguleret immunrespons., Endelig kan forværring af arthritis under behandlingen også give en klinisk ledetråd til udviklingen af et sådant immunrespons.

Det vigtigste fund var, at ARLA udviklet i kun 3 ud af 18 patienter (17%) der blev givet en intraarticular steroid injektion som anden linie behandling, i 13 tilfælde er ledsaget af et andet kursus af oral antibiotika sammenlignet med 28 af 63 patienter (44%) der blev givet et andet kursus af oral antibiotika alene (p = 0.052, Fisher ‘ s eksakte test, 2-tailed)14., Det spændende koncept er, at det kan være muligt at reducere risikoen for overdreven synovial betændelse ved at give intraartikulære steroider, mens de i de fleste tilfælde behandles med et andet kursus af antibiotikabehandling. Dette kan reducere risikoen for at udvikle den “fuldblæste” dysregulerede inflammatoriske respons forbundet med postinfektiøs LA. Dette er et provokerende fund. Det skal dog understreges, at dette ikke var en randomiseret undersøgelse, og antallet af patienter, der fik intraartikulære glukokortikoider alene, var lille.

Der er stadig andre ubesvarede spørgsmål., For det første blev infektionen behandlet tilstrækkeligt med det første kursus af orale antibiotika, eller havde nogle af børnene stadig resterende infektion, da de fik det andet kursus af orale antibiotika? PCR-test tillader ikke denne sondring, fordi B. burgdorferi DNA kan fortsætte i uger eller længere efter spirochetal drab, og omvendt, aktiv infektion kan stadig være til stede på trods af et negativt PCR-resultat., Fordi det er vanskeligt at udelukke resterende infektion, hvis der stadig er hævelse i led efter et indledende kursus med antibiotika, kan det være fornuftigt at give antibiotika, hvis lægen behandler med intraartikulære steroider som sekundær terapi.

for det Andet, Hvad er IV-antibiotikas rolle for sekundær terapi? Her var de forbeholdt børn, der havde mere alvorlig eller forværret arthritis under den indledende orale behandling, og sonderende analyser antydede, at unge med dette sygdomsforløb var mere tilbøjelige til at reagere på IV-antibiotika14., Vores erfaring tyder også på, at selv flere kurser af oral antibiotikabehandling ikke altid kan resultere i spirochetal eliminering fra leddene, og IV antibiotikabehandling kan være nødvendig for en vellykket behandling af infektionen. En hypotese til at forklare denne konstatering er, at spirocheter undertiden kan overleve i sener eller ledbånd i og omkring leddene, en relativt avaskulær niche,hvorfra de periodisk kan frø synovialvæv17, 18., Hos sådanne patienter kan IV-antibiotikabehandling, som resulterer i højere blodniveauer og bedre vævspenetration end orale antibiotika, være nødvendig for spirochetal drab.

tredje, kan denne oplevelse hos børn generaliseres til voksne? Selvom LA ser ud til at være mildere hos små børn19, synes unge LA at ligne sygdommen hos voksne. For det fjerde kan resultaterne i Ne?Jersey og Pennsylvania generaliseres til andre geografiske regioner? I Europa, hvor infektionen primært skyldes B. af orelii eller B., garinii, arthritis er mindre almindelig og er normalt mindre alvorlig end i det nordøstlige USA. Desuden, blandingen af Borrelia stammer og hyppigheden og sværhedsgraden af arthritis varierer selv inden for USA. For eksempel, baseret på isolater af B. burgdorferi fra erythema migrans hud læsioner, 30% af isolater fra Lyme, Connecticut, og området var meget inflammatoriske OspC type A-stammer, sammenlignet med 16% fra Westchester County, New York, og kun 6% fra Wisconsin20., Infektion med OspC type A (RST1) stammer er forbundet med mere alvorlige tidlig sygdom og en øget hyppighed af postinfectious LA21,22. Hyppigheden af alvorlige resultater, der kræver mere aggressiv behandling, kan således være mere almindelig i visse geografiske regioner.

vigtigere er det, at spørgsmålene omkring den sekundære behandling af LA kun kan besvares endeligt ved systematiske, randomiserede undersøgelser., Som en del af disse undersøgelser, kan det være muligt at udvikle biologiske markører, såsom ultralyd imaging18 eller bestemmelse af visse microRNA23, cytokines21, eller autoantibodies24,25, til at hjælpe med at afgrænse patienter med resterende infektion versus dem med postinfectious LA. Sådan viden er nødvendig for at forbedre resultaterne hos børn og voksne med denne potentielt alvorlige form for infektionsinduceret inflammatorisk arthritis.,