I begyndelsen af 1980’erne, MacDowell, der er modelleret for Vogue magazine og dukkede op i annoncekampagner for Yves Saint Laurent, Vassarette, Armani parfume, Sabeth-Rækken, Mink International, Anne Klein, og Bill Blass. En række billboards på Times Square og nationale tv-reklamer for Calvin Klein vundet opmærksomhed og førte til, at hun 1984 film debut i Greystoke: Legenden om Tarzan, Herren af Aber., I denne rolle, Macdo .ells linjer blev døbt af Glenn Close, fordi hendes sydlige accent blev betragtet som for udtalt for hendes rolle som engelskkvinde. I 1985 fyldte Macdo .ell en støttende rolle som læge i St. Elmos ild.
MacDowell på Cannes Film Festival i 2003
MacDowell undersøgt metode, der handler med lærere fra Actors Studio i tillæg til arbejdet privat med den berømte træner Harold Guskin. Fire år senere kastede instruktør Steven Soderbergh hende i den uafhængige film se., Lies og Videotape (1989)., Hendes præstation gav hende en Independent Spirit Award, en Los Angeles Film Critics Association Award, og en nominering til en Golden Globe Award for Bedste Skuespillerinde af blandt andre award-nomineringer, hvilket førte til en række roller i film som ” Green Card, Objekt af Skønhed, og Short Cuts. I 1990 ‘ erne opnåede Macdo .ell stjernestatus på grund af Bo.office-succes for instruktør Harold Ramis 1993-komedie, Groundhog Day og Four Weddingseddings and a Funeral (1994), overfor Hugh Grant.,
siden 1986 har Macdo .ell optrådt i trykte og tv-reklamer for kosmetiske og hårpleje selskab L ‘ Oralal. I de senere år har hun primært handlet på tv og i uafhængige film. I 2012 medvirkede hun i den kortvarige ABC-Familieserie Jane by Design. Fra 2013 til 2015 medvirkede hun i Hallmark Channel family-serien Cedar Cove. I 2018 medvirkede Macdo .ell i og producerede Hallmark Hall of Fame-filmen instrueret af Roger Spottis .oode baseret på romanen af Mary Alice Monroe, The Beach House., Også i 2018 blev hun rollebesat i horror-komediefilmen Ready or Not, der blev optaget over 26 dage. Filmen blev udgivet i 2019 og var en kritisk og kommerciel succes. I 2019 medvirkede hun i BBC sitcom Cuckoo. I en episode af NBCs Mr. Mayor, der blev sendt i januar 2021, spiller Macdo .ell en karakteriseret version af sig selv.