Léčba Lymské Artritidy

Infekce virem klíšťové spirochéta Borrelia burgdorferi vede k odhadem 300 000 nových případů ročně Lymeské boreliózy ve Spojených Státech. Severovýchodní Spojené státy jsou nejvíce postiženou oblastí, ale infekce se vyskytuje také ve středoatlantických státech, na horním Středozápadě a v Kalifornii1 a nyní se rozšiřuje do Kanady2. Lyme borrelióza také endemická v částech Evropy a Asia1. U neléčených pacientů se infekce obvykle vyskytuje ve fázích, s různými projevy v každé fázi3., Onemocnění obvykle začíná rozšiřující se kožní lézí, erythema migrans, doprovázenou příznaky podobnými chřipce. Týdnů později, neléčených pacientů může mít neurologické zapojení, charakterizované lymfocytární meningitida, kraniální neuropatie, nebo radiculoneuropathy, nebo se může vyvinout karditida, často projevuje jako atrioventrikulární nodální bloku. Tyto projevy onemocnění lze obvykle úspěšně léčit vhodnou antibiotickou terapií po dobu 2-4 týdnů4.

v Severní Americe je artritida nejčastějším pozdním projevem Lyme disease5., Lymeská artritida (LA) obvykle začíná šest měsíců po první klíště expozice, a bez antibiotické léčby, to často způsobuje občasné nebo trvalé, monoarticular nebo oligoarticular artritida, obvykle v 1 nebo 2 spoje v čase, zejména kolena, po dobu několika let. Mohou být také ovlivněny šlachy, vazy nebo burzy. Vzhledem k tomu, že časná Lymská borelióza je obvykle rozpoznána a účinně léčena antibiotickou terapií, LA je obvykle vidět pouze u pacientů s minimálními nebo žádnými příznaky časné infekce., Tito pacienti se vyskytují s artritidou kdykoli během roku, a to nejen v létě. Děti i dospělí jsou postiženi. Pacienti s LA mají obecně nejvyšší IgG protilátkové odpovědi pozorované u lymské boreliózy, jak je stanoveno ELISA, s expanzí odpovědi na mnoho spirochetálních proteinů, jak ukazuje Západní blotting.

podobně jako zkušenosti s časnou lymskou boreliózou může být LA často úspěšně léčena 30 dny perorální antibiotické terapie., V rané randomizované studii 40 pacientů s LA, projevující se jako otok a bolest kolena, ∼90% mělo rozlišení artritidy za 1-3 měsíce po 30denním průběhu perorálního doxycyklinu nebo amoxicilinu bez další léčby6. Nicméně, to později ukázalo, že podskupina pacientů s LA měl minimální nebo žádné zlepšení a to i s několika kurzy perorální antibiotické terapie, ale dosáhnout rozlišení artritidy během nebo během několika týdnů 28-denní průběh intravenózní (IV) antibiotikum therapy7.,

V kontrastu, přes spirochetal zabíjení s perorální a IV antibiotika, další podskupinu pacientů se vyvinuly výrazné protizánětlivé, proliferativní synovitida trvající měsíce až několik let po antibiotické treatment7,8, a to ani reagovat na další antibiotikum therapy6. Proto jsme původně nazvali tuto komplikaci antibiotickou refrakterní LA. Nyní je však zřejmé, že tato komplikace není způsobena rezistencí na antibiotika nebo selháním spirochetálního zabíjení9. Spíše po usnesení B., burgdorferi infekce, vhodné opravy tkání se zdá být pozastavena nadměrným interferon-γ–zprostředkovaný zánět, brání hojení a návrat tkáně homeostasis8. Výsledkem je synoviální léze typická pro jiné formy chronické zánětlivé artritidy, včetně revmatoidní artritidy. Léze je charakterizován tím, poškození cév, infiltraci mononukleárních buněk, proliferace synoviálních fibroblastů, označené fibróza, autoimunitní procesy, trvající měsíce až několik let, které dnes nazýváme postinfectious LA8.,

tento rozsah výsledků vede k hlavolamu. LA pacientů s malou nebo žádnou zjevnou reakci na perorální antibiotickou léčbu stále aktivní B. burgdorferi infekce vyžadující IV antibiotické terapie, mají postinfectious LA vyžadující terapii chorobu modifikujícími léky (DMARD), nebo mají jinou formu chronické zánětlivé artritidy? Buď IV antibiotika nebo DMARD, vzhledem nevhodně, může být škodlivé.

na základě klinických zkušeností jsme vyvinuli algoritmus pro léčbu LA7,10. Začínáme orální antibiotickou terapií po dobu 1 měsíce., Pokud má pacient podstatnou, ale neúplnou odpověď, obvykle léčíme druhý měsíc perorálními antibiotiky. Pokud však existuje minimální nebo žádná odpověď, léčíme IV antibiotickou terapií po dobu 28 dnů. Většina těchto pacientů se při IV terapii výrazně zlepšuje a u některých se artritida vyřeší do konce této terapie nebo v následujících týdnech. V jiných se artritida mění na výraznou proliferativní synovitidu, která se může v postantibiotickém období dokonce zhoršit., Léčba pacientů s DMARD jako hydroxychloroquin methotrexát, nebo tumor nekrotizující faktor inhibitory, standard péče o jiné formy chronické zánětlivé artritidy. U těchto pacientů jsme nezaznamenali opětovný výskyt infekce. Protože je obvykle postiženo pouze 1 koleno, je artroskopická synovektomie také možností.

úloha intraartikulárních steroidních injekcí v tomto algoritmu je nejasná. Jak je uvedeno v non-lidských primátů model, glukokortikoidy jsou tolerantní k spirochete a zvýšit spirochetal burden11., V jedné léčebné studii human LA bylo jejich použití před antibiotickou terapií spojeno se selháním antibiotické terapie12, zatímco v jiné studii to nebylo6. U dětí se septickou artritidou byly hlášeny krátké kurzy dexamethasonu s IV antibiotiky ke snížení počtu dnů hospitalizace a antibiotické léčby13. Přesto u pacientů s LA bylo naší praxí omezit používání intraartikulárních steroidů na postinfekční období., U pacienta s přetrvávající společný výpotek po intravenózní antibiotické terapie, intraartikulární steroidy nebo nesteroidní protizánětlivé léky, možná vést k rychlejší řešení artritidy. Na opačném konci spektra, u pacientů s těžkou postinfectious LA, intraartikulární steroidní injekce může sloužit jako „most“ při spuštění DMARD, zejména u pacientů s výraznou bolestí kloubů.,

nedávná studie Horton, et al hlášeny v tomto vydání Journal14, retrospektivní analýza byla provedena u dětí s LA, kteří byli léčeni od dětských revmatologů v 3 dětské nemocnice v New Jersey a Pensylvánie. V těchto referenčních centrech nebyla neúplná odpověď na počáteční 1měsíční průběh orální antibiotické terapie neobvyklá., 383 pacientů s LA, 112 (29%) byla dána druhá průběh léčby, a 43 z 112 (38%), vyvinuté antibiotikum-žáruvzdorné LA (ARLA), je definováno v této studii jako přetrvávající aktivní pro LA > 2 měsíců po dokončení > 8 týdnů orální antibiotika nebo > 2 týdnech antibiotika, nebo přetrvávající artritidy > 3 měsíce po 1-měsíční kurz orální antibiotika.,

Rizikové faktory pro ARLA zahrnuty věku > 10 let, delší trvání artritidy před léčbou, a zhoršení artritidy po spuštění antibiotics15. Vyšší četnost ARLA u starších dětí může být vysvětlena rostoucím výskytem autoimunitního onemocnění během dospívání ve srovnání s prepubertálními dětmi16. Delší trvání artritidy před léčbou u pacientů s ARLA může umožnit delší dobu vývoje nadměrné, dysregulované imunitní odpovědi., Konečně zhoršení artritidy během léčby může také poskytnout klinickou stopu k rozvoji takové imunitní odpovědi.

hlavní zjištění bylo, že ARLA vyvinut v pouze 3 z 18 pacientů (17%), kteří byli vzhledem k intraartikulární injekce steroidů jako léčba druhé linie, v 13 případech doprovázen druhý průběh ústních antibiotik, ve srovnání s 28 z 63 pacientů (44%), kteří dostali druhý průběh ústních antibiotik sama (p = 0.052, Fisherův exaktní test, 2-tailed)14., Zajímavý koncept je, že to může být možné, aby se snížilo riziko nadměrné synoviální zánět tím, že intraartikulární steroidů při léčbě, ve většině případů, se druhý průběh antibiotické terapie. To může snížit riziko vzniku“ plnohodnotné “ dysregulované zánětlivé odpovědi spojené s postinfekční LA. To je provokativní nález. Nicméně, je třeba zdůraznit, že to nebylo randomizované studie a počet pacientů s intraartikulární glukokortikoidy sama byla malá.

zůstávají další nezodpovězené otázky., Za prvé, byla infekce zacházet adekvátně s první kurz orální antibiotika nebo některé z dětí ještě zbytkové infekce, když dostali druhý průběh ústních antibiotik? PCR testování neumožňuje tento rozdíl, protože B. burgdorferi DNA mohou přetrvávat po několik týdnů nebo déle po spirochetal zabíjení, a naopak, aktivní infekce může být stále přítomen, i přes negativní výsledek PCR., Protože je obtížné vyloučit zbytkové infekce, pokud kloubu otok je stále přítomen po počáteční antibiotika, to může mít smysl dát antibiotika, když lékař léčí s intraartikulární steroidy jako sekundární terapie.

za druhé, jaká je role IV antibiotik pro sekundární terapii? Tady jsou vyhrazena pro děti, kteří měli závažnější nebo zhoršení artritidy v počáteční perorální terapie, a explorační analýzy naznačují, že dospívající se s touto nemocí průběhu byly více pravděpodobné, že reagovat na IV antibiotics14., Naše zkušenosti také naznačují, že i více cyklů orální antibiotické terapie nemusí vždy vést k spirochetální eliminaci kloubů a pro úspěšnou léčbu infekce může být vyžadována IV antibiotická terapie. Jedna hypotéza k vysvětlení tohoto nálezu je, že spirochety mohou někdy přežít v šlach nebo vazů v kloubech a kolem kloubů, relativně avaskulární výklenku, z něhož mohou pravidelně semen synoviální tissue17,18., U takových pacientů může být pro spirochetální zabíjení nezbytná IV antibiotická terapie, která vede k vyšším hladinám v krvi a lepší penetraci tkání než perorální antibiotika.

za třetí, lze tuto zkušenost u dětí zobecnit na dospělé? Ačkoli LA se zdá být mírnější u malých dětí19, adolescentní LA se zdá být podobná onemocnění u dospělých. Za čtvrté, mohou být výsledky v New Jersey a Pensylvánii zobecněny na jiné geografické oblasti? V Evropě, kde je infekce způsobena především B. afzelii nebo B., garinii, artritida je méně častá a je obvykle méně závažná než v severovýchodních Spojených státech. Kromě toho se směs kmenů Borrelia a frekvence a závažnost artritidy liší i ve Spojených státech. Například, na základě izolátů B. burgdorferi od erythema migrans kožní léze, 30% izolátů z Lyme, Connecticut, oblasti byly vysoce zánětlivé OspC typ kmenů, ve srovnání s 16% z Westchester County, New York, a pouze 6% z Wisconsin20., Infekce kmeny OspC typu a (RST1) je spojena se závažnějším časným onemocněním a zvýšenou frekvencí postinfekčních LA21,22. Frekvence závažných výsledků vyžadujících agresivnější léčbu tak může být v určitých geografických oblastech častější.

důležité je, že otázky týkající se sekundární léčby LA mohou být definitivně zodpovězeny pouze systematickými randomizovanými studiemi., Jako součást těchto studií, to může být možné vyvinout biomarkery, jako je například ultrazvuk imaging18 nebo stanovení určitých microRNA23, cytokines21, nebo autoantibodies24,25, aby pomohli vymezit pacientů se zbytkovou infekci oproti těm s postinfectious LA. Takové znalosti jsou potřebné ke zlepšení výsledků u dětí a dospělých s touto potenciálně závažnou formou zánětlivé artritidy vyvolané infekcí.,