5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Mechanismus der Aktion.
Telmisartan verdrängt Angiotensin II mit sehr hoher Affinität von seiner Bindungsstelle am AT1-Rezeptor-Subtyp,der für die bekannten Wirkungen von Angiotensin II verantwortlich ist. Telmisartan bindet selektiv an den AT1-Rezeptor und zeigt weder eine relevante Affinität zu anderen Rezeptoren noch hemmt es menschliches Plasma-Renin oder blockiert Ionenkanäle., Die klinisch relevante Wirkung der AT1-Rezeptorblockade besteht darin, den Blutdruck durch Hemmung einer Angiotensin-II-vermittelten Vasokonstriktion zu senken, was zu einer Verringerung des systemischen Gefäßwiderstands führt. Während der Verabreichung mit Telmisartan führt die Entfernung von Angiotensin II negativer Rückkopplung auf die Reninsekretion zu einer erhöhten Plasma-Reninaktivität, was wiederum zu einem Anstieg von Angiotensin II im Plasma führt. Trotz dieser Erhöhungen weisen blutdrucksenkende Aktivität und unterdrückte Aldosteronspiegel auf eine wirksame Angiotensin-II-Rezeptorblockade hin., Telmisartan hemmt nicht das angiotensin-converting-Enzym (kininase II), das Enzym, das auch bradykinin abbaut. Es wird daher nicht erwartet, dass Bradykinin vermittelte Nebenwirkungen potenziert oder Ödeme verursacht.
Beim Menschen hemmt eine 80-mg-Dosis von Telmisartan den Angiotensin-II-Anstieg des Blutdrucks fast vollständig. Die hemmende Wirkung bleibt über 24 Stunden erhalten und ist bis zu 48 Stunden noch messbar.
Nach der Verabreichung der ersten Dosis von Micardis tritt der Beginn der blutdrucksenkenden Aktivität allmählich innerhalb von 3 Stunden auf., Die maximale Blutdrucksenkung wird im Allgemeinen 4-8 Wochen nach Beginn der Behandlung erreicht.
Bei ambulanter Blutdrucküberwachung und konventionellen Blutdruckmessungen betrug das 24-Stunden-Trog-zu-Peak-Verhältnis für 40-80 mg Telmisartan-Dosen > 70% sowohl für systolischen als auch für diastolischen Blutdruck.
Bei Patienten mit Hypertonie reduziert Telmisartan sowohl den systolischen als auch den diastolischen Blutdruck, ohne die Pulsfrequenz zu beeinflussen., Die blutdrucksenkende Wirksamkeit von Telmisartan ist unabhängig von Geschlecht oder Alter und wurde mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln wie Amlodipin, Atenolol, Enalapril, Ramipril, Hydrochlorothiazid, Lisinopril und Valsartan verglichen. Telmisartan (40-120 mg einmal täglich) ist mindestens so wirksam wie Amlodipin (5-10 mg) und atenolol (50-100 mg einmal täglich). Telmisartan (20-80 mg einmal täglich) entspricht Enalapril (5-20 mg einmal täglich), und Telmisartan (40-160 mg einmal täglich) ist vergleichbar mit Lisinopril (10-40 mg einmal täglich) (siehe Abschnitt 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften, klinische Studien).,
Nach der ersten Dosis von Telmisartan betrug die Inzidenz einer symptomatischen orthostatischen Hypotonie mit Symptomen, die schwer genug waren, um bei 3445 Patienten als unerwünschtes Ereignis gemeldet zu werden, 0,4% (14/3445).
Nach abrupter Beendigung der Behandlung kehrt der Blutdruck über einen Zeitraum von mehreren Tagen ohne Anzeichen einer Rebound-Hypertonie allmählich auf Vorbehandlungswerte zurück.
Klinische Studien. Behandlung von Bluthochdruck.
Die blutdrucksenkende Wirkung von Micardis untersucht wurden drei zentrale Kurzfristige (8-12 Wochen) placebo-kontrollierten klinischen Studien, studieren, einen Bereich von 40 bis 160 mg täglich., Die Studien umfassten insgesamt 908 Patienten mit Hypertonie (diastolischer Blutdruck von 95-114 mmHg), von denen 483 randomisiert Telmisartan erhielten. Eine der Studien war eine 12-wöchige Studie mit fester Dosis, in der Telmisartan (40-160 mg), Enalapril 20 mg und Placebo verglichen wurden. Die anderen beiden waren Dosistitrationsstudien; eine vergleicht Telmisartan (40 bis 80 mg und 80 bis 120 mg), Atenolol (50 bis 100 mg) und Placebo über einen Zeitraum von 8 Wochen, die andere vergleicht Telmisartan (40 bis 80 bis 120 mg), Amlodipin (5 bis 10 mg) und Placebo über einen Zeitraum von 12 Wochen., Einmal tägliche Dosen von 40-160 mg zur Verfügung gestellt statistisch und klinisch signifikante Abnahme der systolischen und diastolischen Blutdruck.
Die letzten Trogwerte der mittleren Abnahme des von Placebo subtrahierten systolischen / diastolischen Blutdrucks in der Fixdosisstudie betrugen 12,4 ± 2,2 / 7,5 ± 1,3 mmHg (40 mg Dosis) und 12,6 ± 2,2/7,9 ± 1,3 mmHg (80 mg Dosis). Dosis-titration Therapien erreicht bedeuten, sinkt in der placebo-Gruppe subtrahiert systolischen/ diastolischen Blutdrucks von 9,2 ± 3.0/5.7 ± 1,5 mmHg (40 bis 80 mg titriert Regime), 13.1 ± 3.1/6.4 ± 1,5 mmHg (80 bis 120 mg titriert Regime), und 13,2 ± 2.3/7.1 ± 1.,4 mmHg (40 bis 80 bis 120 mg optionales Titrationsschema).
In Langzeitstudien zur offenen Dosistitration von Telmisartan (mit optionalem Hydrochlorothiazid-Add-on und Zusatz von Calciumkanalblocker oder Betablocker)wurden 1425 Patienten nach 46-58-wöchiger Behandlung mit Bluthochdruck analysiert. Die durchschnittliche Senkung des systolischen/ diastolischen Blutdrucks im letzten Trog lag im Bereich von 17,9 bis 25,8/14,1 bis 16,1 mmHg.,
Durch die Kombination aller klinischen Studien mit Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren war die Häufigkeit von Husten bei Patienten, die mit Telmisartan behandelt wurden, signifikant geringer als bei Patienten, die mit Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) – Inhibitoren behandelt wurden. Darüber hinaus war die Inzidenz von Husten mit Telmisartan in sechs placebokontrollierten Studien identisch mit der bei mit Placebo behandelten Patienten (1, 6%).
In einer Studie an 378 Patienten mit stabiler Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II bis III) ersetzte Telmisartan (10 bis 80 mg) die frühere Enalapril-Behandlung., Es wurde kein Unterschied zwischen Telmisartan und Enalapril in Bezug auf Ejektionsfraktion, Funktionsfähigkeit, Anzeichen von Herzinsuffizienz oder Körpergewicht beobachtet.
Eine weitere Studie mit 533 Patienten ergab keine signifikanten Unterschiede nach der Behandlung zwischen den beiden Telmisartan und Atenolol Behandlungsgruppen in einer Untergruppe von hypertensiven Patienten (78 von 533 Patienten) in Bezug auf linken Vorhof und ventrikulären oder Aortendurchmessern, oder in linksventrikulären Wandstärke oder Muskelmasse, im Vergleich zu den Basisergebnissen., In einer kleinen Substudie mit 33 Patienten (21 mit Telmisartan, 11 mit Atenolol) mit linksventrikulärer Hypertrophie zu Studienbeginn (definiert als LVM-Index ≥ 125 g/m2 zu Studienbeginn) reduzierten Telmisartan und Atenolol den linksventrikulären Massenindex nach 4-monatiger Behandlung auf einen ähnlichen Grad (14-19 g/m2).
In einer Studie an 30 Patienten, die Telmisartan mit oder ohne Hydrochlorothiazid erhielten, wurden nach 8-wöchiger Behandlung keine signifikanten Auswirkungen auf den Nierenplasmafluss, die glomeruläre Filtrationsrate oder die Kreatinin-Clearance festgestellt, wenn sowohl der systolische als auch der diastolische Blutdruck signifikant gesenkt wurden., In einer anderen Studie an 71 Patienten mit mäßigem Nierenversagen (Kreatinin-Clearance 30-80 ml/min) wurde der Blutdruck ohne Änderungen der Kreatinin-Clearance oder anderer Nierenfunktionsparameter signifikant gesenkt. In beiden Studien wurde die Harnalbumin-und Proteinsekretion reduziert, während keine Veränderungen der Natrium-oder Kaliumelimination festgestellt wurden. Plasmaelektrolyte blieben unberührt. Die Behandlung mit Telmisartan zeigte keine urikosurische Wirkung.
Keine Wirkung auf Plasma Glucose, C-Peptid oder Insulinspiegel wurde nach Telmisartan Verabreichung gefunden., Es gibt keine Hinweise darauf, dass Telmisartan Patienten mit stabilisiertem Diabetes beeinträchtigt.
Prävention von kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität.
Die ONTARGET-Studie wurde die Prävention von Herz-Kreislauf-Morbidität und Mortalität bei Patienten mit bekannt hohen Risiko für Ihr auftreten entweder durch Vorherige dokumentiert Krankheit oder das Vorhandensein von Risikofaktoren, wie diabetes mit dokumentierter end-organ damage., Die TRANSCEND-und PRoFESS-Studien umfassten verschiedene Populationen, Patienten mit ACE – I-Intoleranz und Patienten mit einem kürzlichen Schlaganfall (< 120 Tage). und bewertete die Prävention von kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität bzw.
ONTARGET (pivotal study).,
ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone und in Kombination mit Ramipril Global Endpoint Trial) verglich die Effekte von telmisartan, ramipril und der Kombination von telmisartan und ramipril auf kardiovaskuläre Ergebnisse in 25,620 Patienten im Alter von 55 Jahren oder älter mit einer Vorgeschichte von koronare Herzkrankheit, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke, periphere Gefäßerkrankungen oder diabetes mellitus, begleitet von evidence of end-organ-Schaden (z.B. Retinopathie, linksventrikuläre Hypertrophie, makro – oder Mikroalbuminurie), die für eine Breite Kreuz-Abschnitt von Patienten mit hohem Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse.,
Die koprimären Ziele der ONTARGET-Studie waren zu bestimmen, ob (a) die Kombination von Telmisartan 80 mg und Ramipril 10 mg Ramipril 10 mg allein überlegen ist und ob (b) Telmisartan 80 mg Ramipril 10 mg allein nicht unterlegen ist, um den primären zusammengesetzten Endpunkt des kardiovaskulären Todes, des nicht tödlichen Myokardinfarkts, des nicht tödlichen Schlaganfalls oder des Krankenhausaufenthalts bei kongestiver Herzinsuffizienz zu reduzieren. Hypothesentests wurden unter Verwendung von Gefahrenverhältnissen und Zeit-zu-Ereignis-Analysen (Kaplan-Meier) durchgeführt.,
Die wichtigsten Ausschlusskriterien für Patienten waren symptomatische Herzinsuffizienz oder andere spezifische Herzerkrankungen, Synkopen unbekannter Ätiologie oder geplante Herzoperationen innerhalb von 3 Monaten nach Studienbeginn, unkontrollierte Hypertonie oder hämorrhagischer Schlaganfall.
Patienten wurden randomisiert einer der drei folgenden Behandlungsgruppen: telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576) oder eine Kombination aus telmisartan 80 mg plus ramipril 10 mg (n = 8502) und es folgten einem mittleren Beobachtungszeitraum von 4,5 Jahren., Die untersuchte Bevölkerung war 73% männlich, 74% kaukasisch, 14% asiatisch und 43% waren 65 Jahre oder älter. Hypertonie war bei fast 83% der randomisierten Patienten vorhanden. 69% der Patienten hatten eine randomisierte Hypertonie in der Vorgeschichte und weitere 14% hatten tatsächliche Blutdruckwerte ≥ 140/90 mmHg. Zu Studienbeginn betrug der Gesamtprozentsatz der Patienten mit Diabetes in der Anamnese 38% und weitere 3% wiesen erhöhte Nüchternplasmaglukosespiegel auf., Die Basistherapie umfasste Acetylsalicylsäure (76%), Statine (62%), Betablocker (57%), Kalziumkanalblocker (34%), Nitrate (29%) und Diuretika (28%).
Die Einhaltung der Behandlung war für Telmisartan besser als für Ramipril oder die Kombination von Telmisartan und Ramipril, obwohl die Studienpopulation auf Toleranz gegenüber der Behandlung mit einem ACE-Hemmer untersucht worden war. Während der Studie brachen signifikant weniger Telmisartan-Patienten (22,0%) die Behandlung ab, verglichen mit Ramipril-Patienten (24,4%) und Telmisartan/ Ramipril-Patienten (25,3%)., Die Analyse unerwünschter Ereignisse, die zu einem dauerhaften Abbruch der Behandlung führten, und schwerwiegender unerwünschter Ereignisse zeigte, dass Husten und Angioödem bei Patienten, die mit Telmisartan behandelt wurden, seltener berichtet wurden als bei Patienten, die mit Ramipril behandelt wurden, während Hypotonie häufiger mit Telmisartan berichtet wurde.
Vergleich von Telmisartan gegen Ramipril.
Die Wahl der noninferiority margin 1.13 wurde ausschließlich auf der Grundlage der Ergebnisse der HOFFNUNG (Heart Outcomes Prevention Evaluation) – Studie., Telmisartan zeigte eine ähnliche Wirkung wie Ramipril bei der Verringerung des primären zusammengesetzten Endpunkts von kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt, nicht-tödlichem Schlaganfall oder Krankenhausaufenthalt bei kongestiver Herzinsuffizienz. Die Inzidenz des primären Endpunkts war in den Gruppen Telmisartan (16,7%) und Ramipril (16,5%) ähnlich. In der Absicht, eine (ITT -) Analyse zu behandeln, betrug das Gefahrenverhältnis für Telmisartan gegenüber Ramipril 1, 01 (97, 5% KI 0, 93-1, 10, p (Nichtunterlegenheit) = 0, 0019). Das Nicht-Minderwertigkeitsergebnis wurde in der Pro-Protokoll-Analyse (PP) bestätigt, bei der das Gefahrenverhältnis 1,02 betrug (97,5% CI 0,93-1.,12, p (Nichtwertigkeit) = 0,0078). Da die obere Grenze des 97,5% – KI unter der vordefinierten Nicht-Minderwertigkeitsspanne von 1,13 lag und der p-Wert für die Nicht-Minderwertigkeit sowohl in der ITT-als auch in der PP-Analyse unter 0,0125 lag, gelang es der Studie, die Nicht-Minderwertigkeit von Telmisartan gegenüber Ramipril bei der Prävention des zusammengesetzten primären Endpunkts nachzuweisen. Die noninferiority Abschluss gefunden wurde, bestehen folgende Berichtigungen für Unterschiede im systolischen Blutdruck zu Studienbeginn und im Laufe der Zeit., Es gab keinen Unterschied im primären Endpunkt in Untergruppen basierend auf Alter, Geschlecht, Rasse, begleitenden Basistherapien oder Grunderkrankungen.es wurde auch festgestellt, dass Telmisartan in mehreren vorbestimmten sekundären Endpunkten ähnlich wirksam ist wie Ramipril, einschließlich einer Kombination aus kardiovaskulärem Tod, nicht-geburtlichem Myokardinfarkt und nicht-geburtlichem Schlaganfall, dem primären Endpunkt in der Referenzstudie HOPE, die die Wirkung von Ramipril im Vergleich zu Placebo untersucht hatte. ITT hazard-ratio von telmisartan gegenüber ramipril für diesen Endpunkt in ONTARGET 0,99 (97.5% CI 0.90-1.,08, p (Nicht-Minderwertigkeit) = 0,0004), und bestätigt durch das PP-Gefahrenverhältnis von 1,00 (97,5% CI 0,91-1,11, p (Nicht-Minderwertigkeit) = 0,0041).
Vergleich der Kombination Telmisartan plus Ramipril mit Ramipril-Monotherapie allein.
Die Kombination von Telmisartan mit Ramipril brachte keinen weiteren Vorteil gegenüber Ramipril oder Telmisartan allein, so dass die Überlegenheit der Kombination nicht nachgewiesen werden konnte. Die Inzidenz des primären Endpunkts betrug 16,3% in der Kombinationsgruppe Telmisartan plus Ramipril im Vergleich zu den Gruppen Telmisartan (16,7%) und Ramipril (16,5%)., Darüber hinaus gab es in der Kombinationsgruppe eine signifikant höhere Inzidenz von Hyperkaliämie, Nierenversagen, Hypotonie und Synkope. Daher wird die Verwendung einer Kombination von Telmisartan und Ramipril in dieser Population nicht empfohlen.
TRANSZENDIEREN.
TRANSCEND (Telmisartan Randomisierte AssessmeNt Study in aCE iNtolerant subjects with cardiovascular Disease) randomisierte insgesamt 5926 ACE-I intolerant Patienten mit ansonsten ähnlichen Einschlusskriterien wie die ONTARGET auf telmisartan 80 mg (n = 2954) oder placebo (n = 2972) beide auf top von standard-Pflege., Die Ausschlusskriterien von TRANSCEND ähnelten denen von ONTARGET, mit dem zusätzlichen Ausschluss von Patienten mit Proteinurie.
Das primäre Ziel der TRANSCEND-Studie war es, festzustellen, ob Telmisartan 80 mg Placebo überlegen ist, das zusätzlich zur Standardversorgung verabreicht wird, um den zusammengesetzten Endpunkt von kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall und Krankenhausaufenthalt bei kongestiver Herzinsuffizienz bei Patienten zu reduzieren, die ACE-Hemmer nicht vertragen. Hypothesentest wurde unter Verwendung von Gefahrenverhältnissen und Zeit-zu-Ereignis-Analysen (Kaplan-Meier) durchgeführt.,
Die durchschnittliche Follow-up-Dauer betrug 4 Jahre und 8 Monate. Die untersuchte Bevölkerung war 57% männlich, 62% kaukasisch, 21% asiatisch und 60% waren 65 Jahre oder älter. Die Basistherapie umfasste Acetylsalicylsäure (75%), Lipidsenker (58%), Betablocker (58%), Kalziumkanalblocker (41%), Nitrate (34%) und Diuretika (33%). Der mittlere Blutdruck zu Studienbeginn betrug 140/82 mmHg. Während der Studie brachen 17, 7% der Telmisartan-Patienten die Behandlung ab, verglichen mit 19, 4% der Placebo-Patienten.,
Es wurde kein statistisch signifikanter Unterschied in der Inzidenz des primären zusammengesetzten Endpunkts (kardiovaskulärer Tod, nichtgeborener Myokardinfarkt, nichtgeborener Schlaganfall oder Krankenhausaufenthalt bei kongestiver Herzinsuffizienz) festgestellt (15,7% in der Telmisartan-und 17,0% in der Placebo-Gruppe; Die Ereignisraten pro 100 Patientenjahre betrugen 3,58 bzw. Daher konnte die Studie keine Überlegenheit von Telmisartan gegenüber Placebo nachweisen, das zusätzlich zur Standardversorgung verabreicht wurde., Die Analyse der sekundären und anderen Endpunkte wird daher als explorativer Natur betrachtet. Für den vorbestimmten sekundären zusammengesetzten Endpunkt von kardiovaskulärem Tod, nicht-geburtlichem Myokardinfarkt und nicht-geburtlichem Schlaganfall (der primäre Endpunkt in HOPE) wurde in der Telmisartan-Gruppe eine geringere Inzidenz gefunden (13, 0%) im Vergleich zur Placebo-Gruppe (14, 8%); Die Ereignisraten pro 100 Patientenjahre betrugen 2, 90 bzw.,
Die beobachteten jährlichen Ereignisraten, die bei TRANSCEND beobachtet wurden, waren niedriger als erwartet, höchstwahrscheinlich aufgrund einer verbesserten medizinischen Versorgung, einschließlich der häufigeren Anwendung kardioprotektiver Medikamente (z. B. Statine und Betablocker). Dies führte dazu, dass die Studie nicht in der Lage war, Gruppenunterschiede zu erkennen. Darüber hinaus können bei mehr Patienten in der Placebo-Gruppe kardioprotektive Medikamente (z., blutdrucksenkende Medikamente wie Betablocker und Diuretika) wurden im Verlauf der Studie hinzugefügt als in der Telmisartan-Gruppe, was den Nachweis eines Behandlungsunterschieds weiter hätte verwirren können.
Bekennen.,
Das Bekennen (Prävention Therapie Für Wirksam zu vermeiden Second Strokes) – Studie war eine randomisierte, parallel-group, international, double-blind, double-dummy, active-and placebo-controlled, 2 x 2 faktoriellen Studie zum Vergleich von aspirin plus extended-release dipyridamole mit clopidogrel und gleichzeitig telmisartan mit placebo in der Prävention von Schlaganfällen bei Patienten, die zuvor erlebt einen ischämischen Schlaganfall, vor allem von noncardioembolic Herkunft., Die Studie umfasste speziell nur Patienten kurz nach ihrem Schlaganfall (< 120 Tage) und es gab keine blutdruckbezogenen Einschlusskriterien.Von den 20.332 randomisierten Patienten erhielten 10.146 Telmisartan 80 mg und 10.186 Placebo, beide vor dem Hintergrund einer Standardbehandlung. Der mittlere Blutdruck zu Studienbeginn betrug 144,1 / 83,8 mmHg.
Die primäre Wirksamkeit Ergebnis Maßnahme war die Zeit zum ersten wiederkehrenden Schlaganfall jeglicher Art., Für den Telmisartan – Placebo-Vergleich wurde der Hypothesentest der primären Wirksamkeitsergebnismessung als Überlegenheitstest unter Verwendung von Gefahrenverhältnissen und Zeit-zu-Ereignis-Analysen durchgeführt (Kaplan-Meier).
Die mittlere Follow-up-Dauer bei PRoFESS war kurz (2,5 Jahre) und mehr Patienten in der Placebo-Gruppe erhielten begleitende blutdrucksenkende Medikamente, was die Ergebnisse möglicherweise verwirrt hat. Darüber hinaus war die Einhaltung des Telmisartan-Regimes viel geringer als bei ONTARGET, was zum Teil auf den faktoriellen Charakter der Studie und der untersuchten Patientenpopulation zurückzuführen war (früher Postschlag).,
Die Inzidenz des primären Endpunkts eines rezidivierenden Schlaganfalls betrug 8,7% für Telmisartan und 9,2% für Placebo (Hazard Ratio 0,95; 95% CI 0,86-1,04, p = 0,23). Daher konnte die Studie keine Überlegenheit von Telmisartan gegenüber Placebo nachweisen, das zusätzlich zur Standardversorgung verabreicht wurde. Die Analyse der sekundären, tertiären und anderen Endpunkte wird daher als explorativer Natur betrachtet. Die Inzidenz des vordefinierten sekundären zusammengesetzten Endpunkts von rezidivierendem Schlaganfall, Myokardinfarkt, Tod aufgrund vaskulärer Ursachen und neuer oder sich verschlechternder Herzinsuffizienz betrug 13, 5% für Telmisartan und 14.,4% für placebo.