In den frühen 1980er Jahren modellierte MacDowell für das Vogue Magazine und trat in Werbekampagnen für Yves Saint Laurent, Vassarette, Armani Parfum, Sabeth-Row, Mink International, Anne Klein und Bill Blass auf. Eine Reihe von Werbetafeln auf dem Times Square und nationale Fernsehwerbung für Calvin Klein gewann Aufmerksamkeit und führte 1984 zu ihrem Filmdebüt in Greystoke: The Legend of Tarzan, Lord of the Apes., In dieser Rolle wurden MacDowells Linien von Glenn Close genannt, weil ihr südlicher Akzent für ihre Rolle als Engländerin als zu ausgeprägt galt. 1985 spielte MacDowell eine Nebenrolle als Arzt in St. Elmo ‚ s Fire.
MacDowell bei den Filmfestspielen von Cannes 2003
MacDowell studierte method Acting bei Lehrern des Actors Studio und arbeitete privat mit dem renommierten Trainer Harold Guskin zusammen. Vier Jahre später warf Regisseur Steven Soderbergh sie in den Independent-Film Sex, Lies und Videotape (1989)., Ihre Leistung brachte ihr einen Independent Spirit Award, einen Los Angeles Film Critics Association Award und eine Nominierung für den Golden Globe Award als beste Schauspielerin ein, unter anderem Nominierungen, die zu einer Reihe von Hauptrollen in Filmen wie Green Card, The Object of Beauty und Short Cuts führten. In den 1990er Jahren erlangte MacDowell Ruhm durch den Kassenerfolg von Harold Ramis ‚ Komödie Groundhog Day und Four Weddings and a Funeral (1994) gegenüber Hugh Grant aus dem Jahr 1993.,
Seit 1986 erscheint MacDowell in Print-und Fernsehwerbung für das Kosmetik – und Haarpflegeunternehmen L ‚ Oréal. In späteren Jahren hat sie hauptsächlich im Fernsehen und in unabhängigen Filmen mitgewirkt. 2012 spielte sie in der kurzlebigen ABC Family-Serie Jane by Design mit. Von 2013 bis 2015 spielte sie in der Hallmark Channel Family-Serie Cedar Cove. Im Jahr 2018 spielte MacDowell in und produzierte den Hallmark Hall of Fame Film von Roger Spottiswood basierend auf dem Roman von Mary Alice Monroe, The Beach House., Ebenfalls 2018 wurde sie in der Horrorkomödie Ready or Not besetzt, die über 26 Tage gedreht wurde. Der Film wurde 2019 veröffentlicht und war ein kritischer und kommerzieller Erfolg. 2019 spielte sie in der BBC-Sitcom Cuckoo. In einer Episode von Mr. Mayor von NBC, die im Januar 2021 ausgestrahlt wurde, spielt MacDowell eine charakterisierte Version von sich selbst.