Abstract
der Erwachsenen-onset Still‘ s disease (AOSD) ist eine systemische entzündliche Erkrankung, die sich auf vor allem junge Menschen. Die Diagnose ist in erster Linie klinisch und erfordert den Ausschluss einer Vielzahl von Nachahmungsstörungen. Angesichts des Fehlens solider Daten in Bezug auf die zugrunde liegenden pathogenetischen Mechanismen ist die Behandlung von AOSD seit Jahren weitgehend empirisch., Jüngste Fortschritte haben eine zentrale Rolle mehrerer proinflammatorischer Zytokine wie Tumornekrosefaktor-α (TNF-α), Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-8 (IL-8) und Interleukin-18 (IL-18) bei der Pathogenese von Krankheiten aufgedeckt, was zur Entwicklung neuer gezielter Therapien führt, die auf eine optimale Krankheitskontrolle abzielen.
1. Einleitung
Die bei Erwachsenen auftretende Still-Krankheit (AOSD) ist eine seltene entzündliche Erkrankung unbekannter Ätiologie, die häufig junge Erwachsene betrifft., Es ist in der Regel gekennzeichnet durch hohes spickendes Fieber, Arthritis und einen evaneszierenden, nichtpruritischen, makula-und lachsfarbenen Hautausschlag, der am Rumpf und an den Extremitäten auftritt. Organomegalie, Lymphadenopathie, Serositis und aseptische Meningitis können ebenfalls auftreten. Wichtige Laborergebnisse umfassen Leukozytose mit Vorherrschen von Neutrophilen, negative Tests auf Rheumafaktor (RF) und antinukleäre Antikörper (ANA) sowie hohe Serumferritinspiegel und niedrige serumglykosylierte Ferritinspiegel .,
Schwere Krankheitskomplikationen umfassen Perikarditis, Endokarditis, hämolytische Anämie und Makrophagen-Aktivierungssyndrom (MAS). Letzteres ist gekennzeichnet durch Thrombozytopenie, deutlich erhöhte Ferritinspiegel, Hypofibrinogenämie und erhöhte Aspartatamino-Transferase (AST). Die AOSD-Diagnose kann sicher gestellt werden, nachdem wichtige Nachahmer wie Infektionen, Malignome und Autoimmunerkrankungen ausgeschlossen sind., Die Behandlung von Patienten mit AOSD umfasst nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAIDs), Kortikosteroide und krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs), während unser besseres Verständnis der Krankheitspathophysiologie die Identifizierung biologischer Wirkstoffe als wichtige zielgerichtete Therapien ermöglichte .
Neuere Studien haben wertvolle Informationen zu den zugrunde liegenden pathogenetischen Mechanismen der AOSD hinzugefügt. Außerdem bleibt die genaue Pathogenese weitgehend schwer fassbar, wobei genetische, ökologische und immunologische Faktoren involviert sind., In diesem Papier, wir wollten zu fassen jüngsten Fortschritte in Pathophysiologie und mögliche therapeutische Strategien in der Einstellung des AOSD.
2. Methoden
Wir haben eine MEDLINE Datenbanksuche über die Pubmed Schnittstelle durchgeführt. Wir haben auch rheumatologische Lehrbücher mit Kapiteln verwendet, die für AOSD relevant sind, und abstrakte Datenbanken aus ACR-und EULAR-Treffen bei 2010 und 2011. Wir suchten für „Adult onset Still‘ s disease and biological agents,“ „AOSD oder immer Noch ist der Pathophysiologie,“ „AOSD oder Still‘ s disease therapy,“ „Still-Krankheit oder AOSD Behandlung,“ „Still-Krankheit oder AOSD und inflammasome.,“
3. Ätiopathogenese
3.1. Genetik
Mehrere kleine Fallstudien haben zuvor Assoziationen mit unterschiedlichen HLA-Allelen bei Patienten mit AOSD berichtet, mit oft widersprüchlichen Ergebnissen. In einer frühen kleinen Studie mit 25 AOSD-Patienten war HLA-Bw35 mit einer Krankheitsanfälligkeit assoziiert, die eine günstige Prognose ergab . Wouters et al. berichtete über eine erhöhte Häufigkeit des HLA-DR4-Allels bei 29 Patienten mit AOSD im Vergleich zu normalen Kontrollen, wobei das Vorhandensein von HLA-DRw6 mit einer Wurzelgelenksbeteiligung in Verbindung gebracht wurde ., In einer nachfolgenden Studie wurde eine starke Krankheitsassoziation mit HLA-B17, B18, B35 und DR2 dokumentiert . In japanischen Populationen wurde zuvor über eine Assoziation zwischen einer chronischen Gelenkform von AOSD und HLA-DRB1*1501 (DR2), DRB1*1201 (DR5) und DQB1*0602 (DQ1) berichtet, während HLA – und DQB1*0602 (DQ1) wurden auch mit der systemischen Form der Krankheit assoziiert . Daten aus einem koreanischen Bericht unterstützten einen Zusammenhang zwischen HLA-DRB1*12 und DRB1*15 und AOSD, während HLA-DRB1*04 schützend zu sein schien., Andererseits waren HLA-DRB1*14-Allele häufiger bei Patienten mit dem monozyklischen systemischen Typ von AOSD vorhanden .
3.2. Infektionen
Die gemeinsamen klinischen und Laborbefunde, die bei AOSD und Infektionen beobachtet wurden, deuten stark auf eine mutmaßliche Rolle von Infektionserregern bei der Pathogenese von Krankheiten hin. Mehrere anekdotische Berichte deuten bisher auf einen zeitlichen Zusammenhang zwischen bakteriellen und viralen Auslösern vor dem Ausbruch der Krankheit hin., Mehrere Viren wie Röteln, Echovirus 7, Mumps, Cytomegalovirus (CMV) und andere sowie bakterielle Krankheitserreger wie Yersinia enterocolitica, Chlamydophila pneumoniae, Brucella abortus und Borrelia burgdorferi waren bisher an der Krankheitserreger beteiligt . Bisher fehlt jedoch ein eindeutiger Hinweis auf ihre genaue Rolle.
4. Pathophysiologie
4.1. Zellpopulationen
4.1.1. Angeborene Immunität
Ein Kennzeichen von AOSD ist die Neutrophilen – und Makrophagenaktivierung, möglicherweise unter den Auswirkungen der proinflammatorischen Interleukin-18 (IL-18) – Signalgebung., Neutrophil (PMN) CD64 Ein Marker für die Neutrophilenaktivierung wurde kürzlich bei Patienten mit aktiver AOSD als hochreguliert festgestellt . Ein kalziumbindendes Protein namens Calprotectin, das von aktivierten Neutrophilen und Makrophagen sowie dem Makrophagen-Migrations-inhibitorischen Faktor (MIF) sezerniert wird, ist nützliche Marker für Krankheitsaktivität und-schwere . Interzelluläres Adhäsionsmolekül-1 (ICAM-1), das durch IL-18 hochreguliert wird, wurde ebenfalls als potenzieller klinischer Marker vorgeschlagen, da seine Expression typischerweise das Ausmaß der Krankheitsaktivität widerspiegelt ., Darüber hinaus scheint die Aktivierung und Differenzierung von Makrophagen durch den Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (M-CSF) orchestriert zu werden, ein Zytokin, das bei akut kranken AOSD-Patienten wesentlich erhöht ist .
4.1.2. Adaptive Immunität
Die Rolle von CD4+ T-Helferzellen (Th) in der Pathogenese von AOSD wurde kürzlich geschätzt, wobei die Th1-Teilmenge gegenüber der von Th2-CD4+ – Zellen vorherrschte und mit der Krankheitsaktivität assoziiert war., Dementsprechend wurde festgestellt, dass die Interferon-gamma (IFN-γ)-mRNA-Expression in Haut-und Synovialgewebebebiopsien signifikant höher ist als die von Interleukin-4 (IL-4).
Die Rolle der Th17-Abstammung bei der AOSD-Pathogenese tritt ebenfalls auf, wie eine erhöhte Anzahl peripherer Th17-Zellen bei 24 Patienten mit unbehandelter und aktiver AOSD im Vergleich zu gesunden Kontrollen zeigt . Th17-Zellen sind eine Teilmenge von T-Helferzellen, benannt nach ihrer Fähigkeit, Interleukin-17 (IL-17) zu produzieren., Diese Teilmenge von Zellen wird von der Differenzierung naiver CD4+ T-Zellen unter dem Einfluss des transformierenden Wachstumsfaktors β (TGFß), Interleukin-1β (IL-1β) und Interleukin-6 (IL-6) abgeleitet . Interessanterweise wurden erhöhte Spiegel von T-Zell-Rezeptor γδ-positiven (TCRγδ+) T-Zellen, meist der Vy9/Vδ2-Teilmenge, zuvor mit aktiven Erkrankungen assoziiert und korrelierten mit Entzündungsmarkern . Da es kürzlich geschätzt wurde, dass Ty / δ-Zellen auch eine wichtige Quelle der IL-17-Produktion darstellen, erfordert die Rolle dieser Zellen in der Pathogenese von AOSD weitere Aufmerksamkeit .,
Zusätzliche T-Zellpopulationen, die aktiv an der AOSD-Pathogenese beteiligt sind, umfassen die CD4 + CD25 (High) T Regulatory (Treg) – Zellen, die bei diesen Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen niedrig sind und umgekehrt mit der Krankheitsaktivität assoziiert sind. Darüber hinaus wurden höhere Konzentrationen von CD4+ CD25 (hohen) Treg-Zellen mit einer günstigeren Prognose in Verbindung gebracht, da Patienten mit monozyklischen Erkrankungen, einer milden Form von AOSD, typischerweise höhere Konzentrationen von zirkulierenden CD4+ CD25 (hohen) Treg-Zellen aufweisen als solche mit polyzyklischer oder chronischer Gelenkform .
4.2., Zytokine / Chemokine
Mehrere Zytokine und Chemokine wurden bisher in der Pathogenese von AOSD implementiert. Es sollte jedoch darauf hingewiesen werden, dass sich das Zytokinprofil nach jüngsten Erkenntnissen nicht als nützlich erwiesen hat, um Patienten mit AOSD von Patienten mit Sepsis zu unterscheiden, was ihre potenzielle Verwendung in der klinischen Praxis einschränkt .
4.3., Cytokines (Table 1)
|
||||||||||||||
4.3.1. Tumornekrosefaktor-α (TNF-α)
Erhöhte TNF-α-Spiegel wurden in Seren und Geweben von AOSD-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen unabhängig von der Krankheitsaktivität nachgewiesen. Auf der anderen Seite korrelierten die Serumspiegel von löslichem Tumornekrosefaktor-Rezeptor-2 (sTNF-R2) mit den Serum-CRP-Spiegeln, was seine mögliche Verwendung als Krankheitsaktivitätsmarker impliziert .
4.3.2., Interleukin 1 (IL-1)
IL-1 scheint an der AOSD-Pathogenese beteiligt zu sein, da seine Serumkonzentration bei diesen Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen erhöht ist. Weitere Beweise für den Beitrag von IL-1 in der AOSD-Pathophysiologie stammen aus der Pionierarbeit von Pascual et al. berichte, dass inkubierte periphere blutmononukleäre Zellen (PBMCs) mit Serum von Patienten mit systemischer Form der juvenilen idiopathischen Arthritis (SJIA), führte zu einer erhöhten Expression von angeborenen Immunitätsgenen und Freisetzung von großen Mengen von IL-1β ., Polymorphismen in den Genen IL-1β und IL-1-Rezeptor (IL-1R) wurden jedoch zumindest in einer koreanischen Population nicht mit einer AOSD-Anfälligkeit assoziiert . Jüngste Ergebnisse legen nahe, dass die Aktivierung des Proteinkomplexes Nucleotid-binding oligomerization-Domain-(NOD-) like receptor family, pyrin Domain containing 3 (NLRP3) inflammasome, als eine wichtige Quelle von IL-1β; Diese Aktivierung kann durch Erkennung von Pathogen-assoziierten molekularen Mustern (PAMPs) und Gefahr-assoziierten molekularen Mustern (DAMPs) auftreten., Obwohl es zumindest in einer Teilmenge von SJIA—dem pädiatrischen Gegenstück von AOSD—mit einer günstigen Reaktion auf die IL-1-Blockade-beizutragen scheint, sind weitere Studien erforderlich, um seine genaue Rolle in der Pathogenese von AOSD vollständig zu untersuchen . Zusammengenommen können diese Beobachtungen darauf hindeuten, dass die Anfälligkeit für SJIA und AOSD durch ein Zusammenspiel mit exogenen Pathogenen-Auslösern von Inflammasomen mit genetisch bedingter Inflammasomreaktion-verursacht werden kann, was zu einer Dysregulation der IL-1β-Produktion führt . Weitere Studien sind erforderlich, um diese Prozesse abzugrenzen.
4.3.3., Löslicher Interleukin-2-Rezeptor (sIL-2R)
Erhöhte sIL-2R-Spiegel, ein Marker für die T-Zell-Aktivierung, wurden auch in zwei verschiedenen Studien von AOSD-Patienten berichtet, die als potenzieller Marker für die Krankheitsaktivität dienten .
4.3.4. Es wurde festgestellt, dass die Interleukin-6 (IL-6)
IL-6-Spiegel bei AOSD-Patienten im Vergleich zu ihren gesunden Gegenstücken in Verbindung mit Krankheitsaktivität, Fieberspitzen und CRP-Spiegeln erhöht sind. Interessanterweise zeigten Hautläsionsbiopsien von Personen mit dem charakteristischen lachsfarbenen Hautausschlag erhöhte IL-6-Spiegel ., Darüber hinaus kann IL-6 zu den erhöhten Ferritinspiegeln beitragen, da es seine Produktion zusammen mit CRP und anderen Akutphasenproteinen durch die Leber stimuliert . Schließlich kann eine längere Exposition gegenüber hohen IL-6-Spiegeln mit einer schweren Wachstumsstörung verbunden sein, insbesondere bei Patienten mit SJIA .
4.3.5. Es wurde auch festgestellt, dass Interleukin-8 (IL-8)
IL-8, ein proinflammatorisches Zytokin, das Neutrophile an der Entzündungsstelle mobilisiert, aktiviert und degranuliert, bei AOSD-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen unabhängig vom Aktivitätsstatus erhöht ist ., Da erhöhte Serum-IL-8-Spiegel typischerweise die chronische Gelenkform der AOSD charakterisieren, können sie als Marker verwendet werden, um das Fortbestehen arthritischer Beschwerden vorherzusagen .
4.3.6. Interleukin-17 (IL-17)
Wie bereits erwähnt und im Einklang mit früheren Beobachtungen bei anderen Autoimmunerkrankungen war das von Th17-Zellen abgeleitete proinflammatorische Serum-IL-17-α-Zytokin bei Patienten mit AOSD höher und korrelierte mit Th17-zirkulierenden Zellen., Die Tatsache, dass sowohl die Th17-Zellen als auch die IL-17-Spiegel bei der Verabreichung der Therapie verringert wurden, impliziert eine potenzielle therapeutische Rolle von Th17-gezielten Therapien bei der Behandlung dieser Krankheiten .
4.3.7. Es wurde gezeigt, dass Interleukin-18 (IL-18)
IL-18-α, ein Mitglied der IL-1-Familie, das die Th1-Zytokinproduktion induziert, im Synovialgewebe und in den Lymphknoten des Serums bei Patienten mit AOSD höher ist als bei gesunden Personen, was als Marker für die Schwere der Erkrankung, eine mögliche Reaktion auf Kortikosteroide und eine AOSD-bedingte Hepatitis dient ., Letzteres wird durch die nachgewiesene Assoziation von IL-18-Serumspiegeln mit aktiver Lebererkrankung belegt. Zu dieser Komplikation scheint eher lokal als systematisch IL-18 durch leberaktivierte Makrophagen (CD68+) beizutragen . Assoziationen von IL-18 mit Serumferritin, C-reaktivem Protein (CRP) und Neutrophilenzahl wurden ebenfalls nachgewiesen . Mehrere Polymorphismen des IL-18-Gens wurden in japanischen und chinesischen Populationen mit AOSD in Verbindung gebracht .,
Eine weitere Funktion, die IL-18 zugeschrieben wird, ist die der Lymphozytenapoptose, möglicherweise durch Induktion von Fas-Liganden (FasL) und p53-Bahnen, die beide am programmierten Zelltod beteiligt sind . Diese Hypothese wird auch durch erhöhte Fas-und FasL-Spiegel bei unbehandelten AOSD-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen gestützt .
Schließlich wurde in einem neueren Bericht festgestellt, dass die IL-18-Spiegel bei Patienten mit durch MAS komplizierter AOSD im Vergleich zu M-CSF-Spiegeln signifikant erhöht waren; Eine entgegengesetzte Beobachtung wurde bei Patienten mit Lupus-assoziierten MAS durchgeführt .
4.3.8., Interferon-Gamma (IFN-γ)
Obwohl auch bei AOSD-Patienten im Vergleich zu gesunden Personen ein Anstieg der IFN-γ-Spiegel festgestellt wurde, zeigte bisher keine Studie einen Zusammenhang dieses Zytokins mit der Krankheitsaktivität .
4.4. Chemokine
Die beitragende Rolle von Chemokinen in der Pathophysiologie von AOSD wurde durch eine kürzlich durchgeführte Studie gestützt, in der erhöhte Konzentrationen von CX3CL1, CXCL8, CXCL10, CCL2 und CCL3 im Serum von AOSD-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen berichtet wurden., Von Interesse war, dass nur CX3CL als Marker für die Krankheitsaktivität verwendet werden konnte, da es gut mit den CRP -, Ferritin -, IL-18-und sIL-2R-Spiegeln im Serum korrelierte. Darüber hinaus konnte eine deutlich erhöhte Konzentration von CX3CL1 und Ferritin den Beginn von MAS vorhersagen, was auf seinen Wert bei der Vorhersage von AOSD-bedingten Komplikationen hinweist .
5. Zytokine als Therapeutische Ziele (Tabelle 2)
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Die Behandlung von Patienten mit AOSD ist seit langem empirisch, da solide Daten aus gut konzipierten doppelblinden randomisierten klinischen Studien fehlen, wobei die meisten Beweise aus kleinen Fallserien und retrospektiven Studien stammen ., Jüngste Fortschritte im besseren Verständnis der Krankheitspathophysiologie ermöglichten die Ausweisung gezielter Therapien, die zu einer wirksamen Krankheitskontrolle führten . Konventionelle Immunsuppressiva und neue Biologika sind die Hauptwirkstoffe, die in unserem therapeutischen Armamentarium gegen AOSD enthalten sind.
Während nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAIDs) bisher als First-Line-Medikamente zur Behandlung von AOSD angesehen wurden, wurden sie durch Kortikosteroide ersetzt, da sie nur bei 7-15% der Patienten als Monotherapie wirksam sind ., Die Steroidtherapie ist bei etwa zwei Dritteln der Patienten wirksam und bei Patienten ohne chronische Gelenkerkrankung ausgeprägter . Krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) wie Methotrexat (MTX), Cyclosporin, Hydroxychloroquin, Gold, Penicillamin und Azathioprin haben sich in steroidresistenten oder abhängigen AOSD-Fällen als wirksam erwiesen, wobei Methotrexat in der klinischen Praxis die am häufigsten verwendete DMARD mit Ansprechraten von bis zu 60% ist ., In Bezug auf Sulfasalazin, reduzierte Wirksamkeit zusammen mit einigen zuvor aufgeworfenen Sicherheitsproblemen angesichts der berichteten Assoziationen mit MAS Entwicklung entmutigt seine Verwendung in AOSD Fällen . Bei Patienten, die auf eine Behandlung mit Steroiden und/oder DMARDS nicht ansprechen, scheinen biologische Wirkstoffe eine bessere Kontrolle der Krankheitsaktivität zu erreichen.,
Trotz des Mangels an soliden Beweisen für TNF-Implikationen in der Pathogenese von AOSD im Gegensatz zu rheumatoider Arthritis wurden Anti-TNF-Mittel in AOSD-refraktären Fällen mit bescheidenem Erfolg eingesetzt, insbesondere in der chronischen Gelenkform der Krankheit, die in der Wirksamkeit hinter IL-1-und IL-6-Inhibitoren zurückbleibt. In einer kleinen Fallserie von zwölf AOSD-Fällen, die DMARDs-refraktär waren,führte die Verabreichung von Etanercept, einem löslichen TNF-Rezeptor, bei 7 Patienten mit nicht signifikanten unerwünschten Ereignissen zu einer Verbesserung der Arthritis ., Infliximab, ein monoklonaler Antikörper gegen TNFa, führte zur Behandlung von acht multiresistenten AOSD-Fällen bei 87, 5% (7/8) der Patienten zu einem vollständigen Ansprechen. Fünf dieser Patienten blieben auch nach Absetzen von Infliximab in Remission und einer von ihnen wechselte aufgrund von Infusionsreaktionen zu Etanercept. Nur einer der Responder benötigte eine chronische Therapie, um seine Arthritis zu kontrollieren, und nur ein Patient reagierte nicht auf diese biologischen Wirkstoffe ., In zwei weiteren Fällen wurde Infliximab zusammen mit Kortikosteroiden und DMARDs bei einer kleinen Anzahl von Patienten mit Remission systemischer Merkmale, Normalisierung von Entzündungsmarkern und ohne schwerwiegende Nebenwirkungen verabreicht .
Weitere Informationen zur Sicherheit und Wirksamkeit von Anti-TNFa-Mitteln stammen aus einer von Fautrel et al. in dem Infliximab oder Etanercept zwanzig AOSD-Patienten verabreicht wurde, fünf mit systemischer und fünfzehn mit polyartikulärer Form, deren Reaktion auf MTX und Kortikosteroide als unzureichend angesehen wurde., Die Mehrheit der Patienten reagierte teilweise auf die Therapie (64% oder 16 von 25 Patienten) und nur fünf von zwanzig Patienten erreichten eine vollständige Remission . Anti-TNF-α-induzierte kutane Nebenwirkungen bei der Einstellung von SJIA wurden berichtet, einschließlich kutaner Vaskulitis und Lichen planus sowie psoriatischer palmoplantärer Pustulose, begleitet von Plaque-Typ Psoriasis lokalisiert auf der Kopfhaut .
Angesichts der zentralen Rolle von IL-1 in der Pathogenese von AOSD wie bereits berichtet, scheint die Verabreichung von Interleukin-1-Rezeptorantagonisten (Anakinra) bei diesen Patienten ein logischer Ansatz zu sein ., In einer retrospektiven Analyse von 25 AOSD-Patienten wurde gezeigt, dass Patienten (84%), die Anakinra entweder als Monotherapie oder als Zusatztherapie erhielten, innerhalb weniger Tage vollständig ansprachen und nur einer von ihnen während der anschließenden Nachsorge einen Rückfall hatte. Bei den übrigen Patienten tritt ein partielles klinisches (12%) und labortechnisches (16%) Ansprechen auf, und nur drei Patienten haben das Arzneimittel aufgrund unerwünschter Wirkungen abgesetzt. Im Allgemeinen hat der Bedarf an Kortikosteroiden während der Behandlung mit Anakinra bei jedem Patienten stark abgenommen ., Die kortikosteroidsparende Wirkung von Anakinra zusammen mit ihrer Wirksamkeit wurde auch in einer von Kalliolias et al. im Jahre 2007 . Darüber hinaus Fitzgerald et al. gezeigt, dass Anakinra ein wirksames Mittel zur Behandlung von AOSD-Patienten ist, die auf Kortikosteroide, MTX und Etanercept refraktär sind, da dieses Medikament die Entzündungsreaktion schnell auflöst und zur Normalisierung von Labormarkern führt .
Darüber hinaus Lequerré et al., in einer Studie einschließlich AOSD und SJIA-Patienten vorgeschlagen anakinra eine effektive alternative in der Behandlung von Patienten mit AOSD, mit etwas eingeschränkte Wirksamkeit bei der SJIA Bevölkerung . Im Gegensatz dazu ergab eine retrospektive Chart-Überprüfung von 46 SJIA-Patienten, die anfänglich Anakinra entweder als Monotherapie oder zusammen mit zusätzlichen krankheitsmodifizierenden Antirheumatika erhielten, dass bei 60% dieser Patienten die klinische Aktivität vollständig auflöste und Labormarker normalisiert wurden. Ein vollständiges Ansprechen wurde auch bei 80% der Patienten erreicht, die Anakinra als Monotherapie erhielten., Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass Anakinra als sicherer und wirksamer Weg angesehen werden sollte, nicht nur systemische Hernien zu behandeln, sondern auch das Auftreten von hartnäckiger Arthritis zu verhindern . Darüber hinaus laut einem Fallbericht von Raffeiner et al., anakinra könnte erfolgreich bei der Behandlung eines Patienten mit AOSD und Myokarditis eingesetzt werden . Andererseits Ruiz et al., es wurde berichtet, dass Anakinra das Fortschreiten einer AOSD-assoziierten Herzerkrankung trotz der hervorragenden Kontrolle der nicht kardialen Symptome eines Patienten nicht verhindern konnte, ohne die Möglichkeit auszuschließen, dass Anakinra an kardialen Ereignissen dieses Patienten beteiligt sein könnte .
Obwohl Anakinra eine wirksame Behandlung von AOSD-Patienten in Bezug auf die schnelle Auflösung ihrer klinischen und Labormarker zu sein scheint, hat ein kürzlich von Lahiri und Teng veröffentlichter Fallbericht gezeigt, dass Gelenkschäden trotz der Verabreichung dieses Arzneimittels fortschreiten können ., Ein IL-1-Inhibitor der zweiten Generation, das IL-1-Trap-Rilonacept, wurde bei 3 Patienten angewendet, bei denen die Behandlung mit Glukokortikoiden, Immunsuppressoren und Biologika, einschließlich Anakinra, mit vielversprechenden Ergebnissen fehlgeschlagen war . Darüber hinaus nach einer neueren Arbeit von Kontzias et al. canakinumab, ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper gegen IL-1β mit langer Halbwertszeit, der bei AOSD-Patienten, die gegen DMARDs, Anakinra (kurz wirkende IL-1-Blockade) und Rilonacept (mittelwirksame IL-1-Blockade) refraktär sind, erfolgreich bekämpft wurde., Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Anakinra können seine relative Ineffektivität im Vergleich zu Canakinumab erklären . Darüber hinaus wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Canakinumab bei der Behandlung von SJIA, dem pädiatrischen Gegenstück zu AOSD, in einer Phase-II-multizentrischen Open-Label-Studie nachgewiesen, in der 60% der Patienten ein ACR-Ansprechen auf Pediatric 50 erzielten .
Angesichts der aufkommenden Rolle von T-Zellen bei der Pathogenese von AOSD scheint die Verabreichung von Abatacept, einem T-Zell-Costimulationsmodulator, bei diesen Patienten ein logischer Ansatz zu sein., Abatacept (CTLA4IgFc), ein Fusionsprotein, das aus der extrazellulären Domäne des zytotoxischen T-Lymphozyten-Antigens 4 (CTLA-4) und dem Fc-Anteil von Immunglobulin G1 (IgG1) besteht, hemmt die T-Zell-Aktivierung durch Bindung an CD80-und CD86-Rezeptoren an Antigen-präsentierenden Zellen (APCs) und verhindert deren Wechselwirkung mit CD28-Rezeptor auf T-Zellen. Jüngste Ergebnisse stützen eine mögliche Rolle der letzteren in AOSD-Fällen, die gegenüber herkömmlichen DMARDs, Anti-TNF-α-Wirkstoffen und sogar gegenüber IL-1-Rezeptorantagonisten refraktär sind .,
Da IL-6, wie oben erwähnt, eine wichtige pathogenetische Rolle bei der AOSD spielt, wurde kürzlich der Interleukin-6 (IL-6) – Antagonist Tocilizumab (TOC) als mögliche Behandlung für diese Patienten vorgeschlagen. In der Tat scheint es selbst gegen AOSD-Fälle, die in anekdotischen Fällen gegen Anakinra-und TNF-α-Antagonisten refraktär sind, sogar als Monotherapie ein wirksames Medikament zu sein . Tocilizumab war auch in der Lage, die Krankheitsaktivität bei einem Patienten mit diffuser intravaskulärer Koagulation (DIC) und AOSD zu kontrollieren, die gegen Cyclosporin und hochdosierte Glukokortikoide resistent sind., Darüber hinaus wurde die Dosis von Kortikosteroiden stark reduziert, da TOC bei Erhaltungstherapie hinzugefügt wurde . Auf der anderen Seite schien MAS der TOC-Verabreichung bei einem Patienten mit hartnäckiger AOSD zu folgen, was bedeutet, dass bei sehr aktiven Formen der Krankheit Vorsicht geboten ist ., In der ersten Fallserie von Tocilizumab bei vierzehn Patienten mit hartnäckiger AOSD in einer Dosis von 5-8 mg/kg alle zwei oder vier Wochen schlossen elf Patienten die 6-monatige Nachsorge ab, und die restlichen drei gaben das Arzneimittel aufgrund von Nebenwirkungen ab, einschließlich nekrotisierender Angiodermitis, infusionsbedingter Brustschmerzen und systemischer Flare., Im Laufe von 6 Monaten löste sich die klinische Aktivität bei 57% der Patienten (8/14) vollständig auf und die Erhaltungsdosis für Kortikosteroide wurde dramatisch reduziert, was darauf hindeutet, dass TOC eine wirksame alternative Behandlung sein kann, wenn es um multiresistente Fälle von AOSD geht . TOC wurde auch für die Behandlung von SJIA-Patienten zugelassen, da es mit erheblichen klinischen und Laborreaktionen verbunden ist ., Von Interesse führte die Verabreichung dieses Arzneimittels bei SJIA-Patienten zu einer Verbesserung des reduzierten Serumknorpel-oligomeren Matrixproteins (COMP), was das Konzept des Beitrags, dass hohe IL-6-Spiegel zur Unterdrückung des Wachstumsknorpelumsatzes beitragen, weiter unterstützte .
6. Fazit
zusammen Genommen, diese Ergebnisse unterstützen die Beitragende Rolle von mehreren immun-Mediatoren in AOSD Pathogenese was die Bestimmung der rationalen Behandlung Ansätze., Während aktuelle Beweise die IL-1-Blockade als eine wichtige therapeutische Strategie bei Patienten mit refraktärer AOSD identifizieren, hält die Hemmung von IL-6 -, IL-17-oder IL-18-Molekülen signifikante Versprechen. Angesichts der komplexen und vielschichtigen Natur der AOSD würden sorgfältig konzipierte klinische Studien, die darauf abzielen, unterschiedliche klinische Phänotypen mit spezifischen pathogenetischen Wegen in Verbindung zu bringen, die Bezeichnung maßgeschneiderter Therapien für unterschiedliche Krankheitsaspekte ermöglichen.